Способ получения производных бензиламина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C211/44 A61K31/137 C07C209/16 

-ди1 ч;1оид)-бензиловс)Го сиипча с N-а.ичялцнклогсК1;и;|ами(10М (или rj -iiJiKJi/iaviHHOUHKJii) гексаиолом) nsJUBoanr Б П1:.исутствии органи чес кого })ПС1ворнтеля или без него, а IIO-3 {или 5)галоид™( или За5 дигалоид) - еизиловпго спирта с ТМ-алкилШП.ло1ексил-. амином {или N- алкиламиноциклогексаиолом в пржсутствии жирной кислоты, Первый вариант не требует применения .жирной киг лоты, но во втором ее необходимо нспотг аовать для ускорения реакции. В качестве такого ускорителя предпочтительно использую уксусну о, Н-масляную, KSOMacn.nHjiOj валериановую, изовалериаиовую, тримвт:; Л уксусную, капронову о н JcanpHFiosyfo кислоты Действие жирных кислот применяемых а првдложеиком способе,состоит в эащкте амниогруппы Й амино--3 (или 5)-галоил или (3,5-дигалоид) бензилового спирта и у корении реакции конденсации, Проиэводные бензилового спирта обш.ей формулы 1 могут быть легко сиитезиро зань восстановлением соответствующей галоида ™ минобвнэоШшй кислоты или ее эфи ра или галоидированием 2™ам.инобензилов1 го спирта с последующим, ecmi необходиглО; ацетилированием -аминогруппы полученного соединения Конденсацию производного бензилового спирта с производным щ гслогексиламипа осуществляют путем смешения Е. . нагревания смеси соединений в среде инертногс растворителя или без него и если необ;со димо, при наличии жирной кислоты, В ка честве инертного растворителя предпочти-тл тельно используют.тетралин или ксилол, .Ре акцию проводят при С,. ггредпоч титель(0 при С. После прове е иия конденсадии из реакянонноГ смеси уда- ляют иэбыток производного циклогексияамина, органический растворитель или жкрщто кислоту. Образовавшийся остаток при необ« ХОД мости деацетилируют минеральной кис лотой, Лример1о М -МетиЛ N ™С . ,5-дибромбенэил)циьслогекс 1ламиг-г (.«слористоводородная соль). 3,0 г (0,ОО9 моль) 2 ацетиламин(,5 -дибромбензилового спирта (т. пп, С и 1,2 г (0,О1 моль) М -метилциклогексип амина вносят 0 10 мл тетралина. и rfepeM a шивают 4 час при 170-18О С Затем из реакционной смеси удаляют тетралян, полу чия при этом 4,1 г ocTBTKas Последний до б лвляют к 10 мл концентрированной ной кислоты и перемешивают при комнатной томнературе до полного растворенкяв после чего прйлнвают а смеси 80 мл воды и поромеи1ивают. 1 час при С„ j iaoBiiBUiHecH кристаллы отфильтровывают B,u;yiiJHB;iii T, И .тутют 3,2. г цел всяо продукта, ),a 8i,. (от теории), т пл, ,2f С (с разя,). Получили) соль промывают auoTUinjM, растворяют в i opjiчей uonoj обрабатывают активировалиым углем и cj) отфильтровывают. После охлаждения фильт :1ата получают 2,0 г очи-. щенлого белого продукта, т, пл. 232 234Г (с раал.) Найдено, %: С 40,62, Н 5,05; В 39,23; С1 8,39; Мб,58. С,(, HjiBrgCtNa. Вычислено, Jo; С 40,75; Н 5,О9; Вг38,76; Сё 8,61; 3 6,79, П р и м е р 2, Ъ -Метил-N -( 3,5 дибромбе 1зил} циклогексилами(1 ( товодородная соль), 8 г (0,025 моль) 2 ацетиламино-3, -дибромбензилового спирта прибавляют к 15 г (0,132 моль) N -метилциклогексил амина и перемешивают 5 час при 165 С. Затем из реакционной смеси удаляют при понюкенном давлении 10 г N -метилцикло гексиламина и получают 12 г остатка. следний обрабатывают по примеру 1 н по лучают 8,3 целевого продукта, т, пл« 232 234 С (с разл). 5 г шлучепной Ьоли вносят в 30 мл во ды, к смеси добавлякзт 10 г 47,5%-ного раствора едкого натеа и перемешивают 30 мип при 40--60 с. Образовавшийся мас лообразный слой постепенно кристаллизует ся; при этом получают 4,4 г кристаллов, Тэ п;л 50-53 С, После перекристаллизации иэ бензола и этанола получают белые крис таллы, Тс П.ЛЕ 54 С Примерз, М-Метил N (2 aминo 5 -бpoмбeнзил)-циклor eкcилaмин {хлорис товодороднал соль), 3,0 г (Os012 моль) 2 ацетиламино 5 1 бромбензилового спирта (т, гш. С) прибавляют к 10 г (О.088 моль) Ц мес тилциклогексиламина ;2 перемешивают 5 час при С. Затем иэ реакционной смеси удалшот 7,5 г N -метилциклогексил амина и получают 5,1 г остатка. Последний промьшают водой, растворяют в 15 мл концентрированной соляной кислоты, переме шивают 30 мин при С, раствор обео цвечивают, добавляя 1ОО мл воды и О.,5 г активированного угля, а затем фильтруют. После концентрирования фильтрата к нему добавляют ацетон. Образовавшиеся кристал-лы отфильтровывают и высушившот. Полу чаюТрЗ.З.г целевого продукта, т. пл. 2О521О С (с разл.), выход 78,8% (от теории), После перекристаллизгяши из этанола полу- чают , которые плавятся при 211-215 С. Найдено, %: С 45,57; Н 6,56; Br 20, а 18,51; N7,35. С,,, )2.jBrCEjNg;. Вычислено, %: С 45,52; Н 6,22; Бе 21,60; С1 19,19; N 7,57. П р и м е р 4. Ь -Метил- N -(2-амино -3,5-дихлорбенаил)-циклогексиламин (хлористоводородная соль), 2,4 г (0,10 моль) 2-ацетидамино-3,5; -дихлорбензилового спирта и 1,5 г (О,О13. моль) W- feтилциIUIoгeкcилaминa вносят в 10 мл тетпалнна и перемешивают 4 час при 170-175 С. После удаления ,тетралина-из реакционной смеси при пониженном давлении получают 3,2 г остатка, Последний обрабатывают, как указано в примере 1, и получают 2,6 г целевого про дукта, выход 78,8% (от теории). Образовавшуюся соль перекристаллизо вывают из горячей воды и получают 2,0 г белых кристаллов, т, пл. С. Найдено, % С 51,72; Н 6,55; С 32,7 N 8,45. ik j Вычислено, С 51,93; Н 6,49; Ql 32,92: 1П р и м е р 5. N -Метил- Ы (2 амино 3г5-дибромбензйл)--циклогексиламин (бро-- мистоводородная соль), 8,0 г (0,025 моль) 2- ацетиламино 3,5 -дибромбензилового спирта прибавляет к 15 г (0s 132 моль) N-метилциклогексил амина и перемешивают 5 час при После удаления из реакционной смеси из бытка N -метилциклогексиламина получают 12 г остатка, который дважды промывают 150 мл горячей воды, растворяют в 30 м концентрированной бромистоводородной киспоты и к раствору приливают при перемеш вании 200 мл холодной воды. Образовавши еся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и получают 9.8 г целевого продукта, т. пл 216-217 С (с разл), вы код 86;7% (от теории) Образовавшуюся соль перекристаллизовы вают из горячей воды и . лепестки, т, пл, 228-228,5 С. (с разл/). Найдено, % : С 37,06; Н 4, Вг 52,35; Ы5,95, Cjif I-l2 Вг N J Вычислено, % : С 36,79; Н 4,60; Bf- 52,49; N 6,13. При повторении примера 5 с тем отли чием, что вместо N-метилкиклогексила мина используют (N -метиламино). клогексанол, получают (}Т -метил- N « (2 ,5 дибромбензиламино)1 циклогексанол в виде бромистоводородной соли, выход 82,3% (от теории). .1 Н р и м е р 6, N -Л1 тпл-N-( ,,5-диброк бену iui ) -ни к.Iji f-К( илаN4i i i , lu;i- велевокислая соль), 4, О r остатка, 1юлучеи)П)го после уд,ч- ленкя избытка N -метцлцнклогексил.чмин/ из реакционной смеси по примеру 5, и).-мывают дважды 5О мл 1орячей впдь. зaтe 30 мл воды, после чего добавляют к нему 1,5 г дигидрата щ«велевой кислоты и перемешивают 1 час при 70-80 С. После постепенной кристаллизации обр азовпвшегося маслообразного вещества получакэт 3,3 гпорошкообразных кристаллов, т. пл. 182183 С (с разл.), выход 66,5% (от теог-ии). Найдено, % ; С 41,35; Н 4,83, Вг 34,19; N 5,90, C,gH22bt.jN20 С 41,22; Н 4,72, Вт Вычислено, % 34,30; N6,01, Пример, N -Метил-М-( 2 амино-3;5 дибромбевзил)циклогексиламин (хл ристоводородная Соль). 3,1 г ;(0,01ОМоль) 2 диацети.,5- дибромбензилового спирта т. пл.-,15О- 152°С) прибавляют к 10 г КО,088 моль) N -метилциклогексиламина и nepfbieiuHBawT 5 час при 160-17О С. После удаления иа™ бытка N -метнлднклогексйлампна из рспк- I ционной смеси получают 4,5 г остатка, который обрабатывают по примеру 1, Получают 3,О г М -метил-М-(2-амино-3,5-ди-бромбензил)-циклогексиламина в виде ристоводородной соли, т. пл. 232-234 С (с разл.). П р и м е р 8„ N -Метил-М-( 2 iiMHно-3,5 дибромбензил)-циклогекснламнн (хлористоводородная соль), 5,6 г (О,О2 моль) 2« амино-3,5-дибромбензилового спирта и 11,3 г(О,1Омоль) N -метилциклогексиламина прибавляют к 8,8 г (0,10 моль) н-масляной кислоты и перемешивают 5 час при 165 С. За тем из реакционной смеси удаляют избыток N -метилциклогексиламина и н-масляной кислоты перегонкой в вакууме при остато ном давлений 10 мм рт. ст. После промывания остатка водой получают 9,5 г маслообразного вещества. Последнее полност1зю растворяют в 12 мл концентрированной соляной кислоты, к получешшму раствору приливают 1ОО мл воды и перемешивают. , зовавшиеюя кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Получают 7,2 г целевого продукта, т. пл. 224 226 С (с разл,), выход 87,2% (от теории) Образовавшуюся соль перекристал;и13овыва ют нз горячей воды и получают 5,0 г кристаллов, т. пл. 232-234 С (с разл.). Пример 9 Н Метил -М-( 2-вviинo -3,5-дибромбензил)-циклогекснламии (хлори товодородная соль), 5,6 г (0,02 моль) 2-амино 3,5 яибром бензилоБого спирта и 11,3 г (ОДО моль) N-метилциклогексиламииа прибавляют к 7,4 г (О,10 моль) пропионовой кислоты и перемешивают 5 час при 167-170 С. За-. тем из реакционной смеси удаляют в вакууме избыток N-метилциклогексиламина и про т-оновой кислоты и получают 9,0 г маслооб разного вешества. После обработки этого вещества по примеру 8 получают 5,4 г ц& левого продукта, выход 65,5% (от теории), 5,8 г этой соли растворшот в 50 мл воды и к раствору приливают 10 г 47, ного раствора едкого натра. После посте пенной кристаллизации образовавшегося маслообразного слоя получают 4,4 г N «-метил-N-( 2-амино-3,5--дибромбензил)-циклогексиламина, т. пл. 54 С (из бен- зола и этанола). ПримерЮ. N-Метил МЦ2-.ами« но 5-бромбензил)-циклогексиламин (У10риС товодородная соль). 4,1 г (0fl2 моль) 2 амино-5-бромбен зилоБого спирта и 5,7 г (0,05 моль) N-м тилциклогексиламина прибавляют к 3,0 г уксусной кислоты и перемешивают 6 Iо при 165-170 С. Затем из реакционной смеси удаляют избыток N -метилциклогеК силамина и уксусной кислоты и получают 5,6 г целевого продукта, т, пл. 211 {с разш,) (из этанола), выход 74,4% (от теории), Г|1ример11. N -MeTHJ -N-(2-амино-3 5 ДИхлорбензил)-циклогексиламкн (хло ристоводородная соль). 1,9 г (0,01 моль) 2-амино-3,5 дихлор бензилового спирта, 1,5 г (0,013 моль) - Метилциклогексиламина и 1,0 г (0,017 моль) уксусной кислоты прибавля ют к 10 мл те ралина и перемешивают 5 час при 175 С, После удаления теггралин i из реакционной смеси получают 3,5 г оста ка. Последний обрабатывают, как указано в примере 8,,и получают 2,5 г целевого соединения, т. пл. 224-225 С (из воды), выход 78,1% (от теории). Пример 2. N -Метил-(2 амин1 -3,5-дибромбензил)-циклогексиламин (бро мнстоводородная соль), 5,6 г J0,02 моль) 2- амино-3,5-ДИ брок)бензилового спирта и 11,3 г (0,10 мо N -метилциклогвксиламина прибавляют к 8,88 г (0,10 моль) изомасляной кис:лоты я перемешивают 8 час при 150-155 С, После охлаждения реакционную смесь выли вают в воду, Образовавпшйся маслообраэ ный продукт полностью растворяют в 20 м концеитрировашшй бромистоводородной кислоты и к раствору приливают при перемешиваний 100 мл голодной воды. Выделившиеся в виде осадка кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и высушива ют. Получают 7,5 г целевого продукта, т, пл. С (с разл.) из воды. П р и м е р 13, Ы-Этил- }-( 2-амино 3,5-дибромбензил-)-циклогексиламин. 5,6 г (0,02 моль) 2 амино-355-дибромбензилового спирта и 6,4 г (0,05 моль) М -этилциклогексиламина прибавляют к 3,0 г (0,05 моль) уксусной кислоты и пе ремешивают 5 час при 180 с, После ох ланедения реакционную смесь выливают в 50 мл воды и маслообразный слой отделают от раствора. Зе.тем маслообразный слой промывают 10%-ным раствором едкого натра, водой и экстрагируют бензолом. Бен зольный экстракт высушивают над безвод ным сульфатом наария и перегоншот в ваку уме. Получают 4,5 г целевого продукта в виде бесцветного ; маслообразного продукта т кип, 235-240 С/0,1-0,2 мм рт. ст. Формула изобретения 1, Способ получения производных бензил амина общей формулы где X - С, ВГ У - Н, СЕ, Вг - Н . CHj R-CH, CjHg, или их солей на основе производных циклогек- силамина, отличающийся тем, что что, с целью упрощения процесса, производные бензилового спирта общей формулы. где X СЕ, Бг , а, Вг V nW- И, Ас конденсируют с производными с циклогексил амина общей формулы

9iO

где.В. и Е имеют вышеуказанные значения,2-Н, CHj,; R -CI-Ij, S1. Лс при

и выделяют целевые продукты в виде осно-Условии, что оба радикала oднoвpe e.;u

вания или в виде соли.йе означают водород,

2. Способ по п. 1, отличающий-04.07.72 при V н W - водород,

с я тем, что. если V и W - водород, nptx 5ИстоЧ1,ики информации, принятые во в,пн

цесс проводят в присутствии низшей жирной экспертизе: кислоты.

Приоритет по признакам:1. Патент ГДР № 74279, С 07 С

ЗО.ОЗЛ2 при X - Ct, Вг, У-Ы, СЕ, ВГ(12о, 25), 05.07.70.

583741.