Способ получения производных 2аминометил-4,6-дигелоидофенола Советский патент 1977 года по МПК C07C87/127 C07C87/22 

(54)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОМЕТИЛ -4,6 ДИГАЛОИДОФЕНОЛА

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 2 - аминомешл -4, 6 - дигалоидофенола, которые могут найти применение в фармацевтике.

В органическом синтезе хорошо известна реакция оксиметилирования фенола формальдегидом с последующим взаимодействием продукта реакции с аминами.

Однако в литературе отсутствуют какие-либо сведения о получении соединений, являющихся производными 2 - аминометил - 4, 6 - дигалоидофенола, которые обладают ценными свойствами. Больщинство хлоргидратов этих соединений очень легко растворяется в воде, а также в хлороформе, т.е. эти соединения имеют гидрофобные и гидрофильные свойства.

Предлагают способ получения производных 2 -аминометил - 4, 6 - дигалоидофенола общей формулы./В, CHj-N

к,

ОК.

R2 - алкил, циклоалкил, арил, арилалкильная группа или RI и Rj, будучи соединены с атомами азота, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором также могут находиться атомы кислорода, азота или серы;

РЗ - водород, алкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, карбамилалкил, арилалкил, ацильная, сульфонильная группа или анион щелочного металла,

или их солей с кислотами или основа1шями, заключающийся в том, что 2, 4 - дигалоидофенол общей формулы

х:-/ VoH

X

где X имеет указанное значение, подвергают реакции взаимодействия с формальдегидом и ами20 ном общей формулы

/R,

т

н.

ф8де инертного растворителя и получеьшое соединеюге общей формулы -,,.

.

.

X

либо переводят в соли, либо подвергают реакции взаимодействия с соединением общей формулы YR3

где RS имеет вышеутсазанные значения; Y - атом галоида, с последующим вьщелением целевых продуктов известным способом.

Нижеприведенные реакции протекают с хорошим выходом в среде инертного растворителя, например в триамиде гексаметилфосфорной кислоты, в условиях, в этих условиях практически не прсисходит-кош ретной реакции образования . четвертичного основания на основе группы - ,,

Пр имер 1.К охлажде шой до 10° С смеси 300 мл 35%-ного раствора формальдегида и 2 л диоксана при перемег.иивании прибавляют по каплям 453 г М-метилциклогексиламина. Затем прибавляют 1008г 2,4 - дибромфенола, смесь н;агревают при кипячении с обратным холодильником 3 ч, после чего упаривают в вакууме до сиропообразной консистенции реакционной массы. Ра:йавляют коричневый метанолом и после внесения затравки в охлажденный раствор получают кристаллический N- (2 - окси - 3, 5 - дибромбензил) - N - метилвдклогексиламин, который промывают на фильтре метанолом, температура застывания 65-67° С. Из маточника действием спиртового раствора HCI вьщеляют также гидрохлорид этого соедине шя. Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола плавится при 182-186° С.

П р и м е р 2. 100 г основания, полученного согласно примеру 1, растворяют в 150 мл диметилформамида и при перемешивании по частям прибавляют к 6,08т амида лития, при этом температура смеси повышается до 40° С. Из прозрачного раствора вскоре высаждается бесцветньп порошок, представляюший собой фенолят лития фенол N - (2 -окси - 3, 5 - дибромбензил) - N - метилциклогексиламин с температурой застывагшя 130° С.

ПримерЗ.К раствору 200 г основания, приготовленного согласно примеру 1, в 600 мл ацетона, при перемешивании по каплям прибавляют 150 мл 29%-ното раствора метилата натрия. Затем раствор вьшаривают под разрежением и остаток перемешивают с эфиром, при этом выкристаллизовывается фенолят Na (фенол - взятое основание) с температурой застывания 200-203° С.

П р и м е р 4. Раствор 8,6 г ацетилхлорида в 20 мл хлороформа по каплям прибавляют к перемешиваемому раствору 37,7 г полученного согласно примеру основания в 100мл хлороформа. Температура смеси тфи этом возрастает до 40° С. Затем смесь нагревают 30 мин до кипения с обратным холодильником, охлажденный раствор промывают водой, высу1пивают над NajSO,) и упаривают в

вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве метанола. При взаимодействии этого раствора со спиртовым раствором HCI и эфиром вьшадает в осадок гидрохлорид N - (2 - ацетокси - 3, 5 дибромбензил) - N - метшшиклогексиламина, кото, рый после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 183-192° С.

П р и м е р 5. 7,66 г фенолята Li, получешюго по примеру 2, растворяют в 300 мл диметилформаМИДа. К раствору при перемешивании прибавляют по каплям раствор 3,43 г этилйодида в 10 мл диметилформамида. Через 2 ч реакционную смесь нагревают до 50° С и выдерживают 1 ч при этой температуре. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, раствор

промывают водой и высушегшый раствор т1аривают. Остаток обрабатывают спиртовым раствором

HCi и получают кристаллический гидрохлорид N (2 - зтокси - 3, 5 - дибромбензкл) - N - метил-циклогексиламина, которьш после перекристаллизации из спирта имеет т.пл. 205 С.

Пример 6. К охлажденному до 15° С раствору 80 г трет бутиламина в 350 мл диоксаж при перемешивании прибавляют по каплям смесь

95 мл 35%-ного раствора формальдегида и 100 мл диоксана. Смесь оставляют на ночь, после чего нагревают до 80° Сив течение 4 ч при переме шгеании прибавляют раствор 252 г 2, 4 - дибромфенола в 250 мл диоксана, причем основная часть продукта

реакции вьшадает в осадок. По окончании прибавления смесь охлаждают 1 ч, осадок отсасывают, промывают на фильтре спиртом и высушивают. Диоксановый маточник и спиртовые промывные воды концентрируют. Оставшийся реакции

в форме гидрохлорида высаживают из диоксанового концентрата при нагрева ши со спиртовым раствором HCI, свободное основаниепол -чают действием NaHCOa в среде Hj 0/CHCf, на этот пщрохлорид.

Обшлй выход 268 г (79,5% от теории).

После перекристаллизации из уксусного эфира получают N - (2 - окси - 3, 5 - дибромбензил) - треТ бутиламин в виде бесцветных беспорядочных иголочек; т.пл. 173-175°С.

Пример 7. К суспензии 6,74 г полученного по

примеру 6 основания в 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты (ТГМФ) при перемешивании по каплям прибавляют 4 мл 29%-ного раствора метилата натрия. Раствор нагревают до 40 С и в течение

3 ч по каплям прибавляют раствор 3 - бе1 зилхлорида в 5 мл ТГМФ. Перемешивают еще 3 ч при 40° Cj затем охлажденную смесь переносят и 2(Ю мл насышенного вод{{ого раствора NaCI, охлажл,енного льдом, извлекают несколько раз эфиром. Объединенные эфирные вытяжки промывают 0,1 н. NaOH и водой, высуил1вают над N32804 , эагем иерсмеишвают с активированным углем и отфильтровывают. После прибавления спиртового расгиора fHCI из фильтрата выпадает гилрохлорид N - (2 - Лси:зилокси 3, 5 - дибромбензил) - ipci nv п1..

который после перекристаллизации из спирта имеетт.пл. 204-208° С.

Выход 7,9 г (85,4% от теории). Предлагаемым способом получают и другие производные 2 - аминометил - 4, 6- дигалоидофенола.

или их солей с кислотами основаш-:ями, о т л и ч а ю щ и и cjj тем, что 2, 4 - дигалоидофенол общей формуль

Формулаизобретения Способ получения производных 2- а шнометил4, 6 - дигалоидофенола общей формулыШ

-1Г|Гсн,-1(

R,

OR,

X

где X - одинз. атомы галои,ца; RI - водород или НИЗШИ.Й алкил, Rj - алкил, циклоалкил, арил, арилалкильшя фугта или Rj и Rj., будучи соединены с атомом азота, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором также могут находиться атомы кислорода, азота или серы,

RS - водород, алкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, карбамилалкил, арилалкил, ацильная, сульфонильная ipynna или анион щелочного металла.

где X имеет вышеуказанное значение, подвергают реакции взаимодействия с формальдегидом и аминам общей формулы

/RI

HN

R.

где RI и Rj имеют вышеуказанные значения, в среде инерт {ого растворителя и полученное соединение либо подвергают взаимодействию с соединением ijjopNr/nbi

YR3,

где Rj имеет указанные значения, Y -- атом галоида, либо вьщеляют известным способом в виде ocHOBamiH или соли.

Приоритет по признакам:

где Вз - а.лкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, карбам}шалкил, арилалкил, ацил или сульфояильная гругша.

где Из - водород или анион щелочною металла.