СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ \-А1У1ИНО-ИЛИ-Ы-ОКСИЗАЛ^ЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1973 года по МПК C07D209/44 C07D221/14 C07D223/18 

1

ИзобретеНИе относится к области получения N-амино- или Ы-оксизамеп 1епных гетероциклических соединений, которые могут найти применение в качестве физиологическн-актиппых веществ.

Известеи способ получепия 2-амино-1,3-днгиД1роизоиндола и 2-амнно-2,3-дигидро-1Н-бенз (d,e)-нзохшюлпиа путем ко;1денсац:ии соответственно о-ксилилеидибромнда или 1,8-б«схлорметнлнафталина с 7/;ег-бутиловым эфиром карбаз1иновой кислоты («карбазатом), с последующим кислотным гидролизом полученных /У-трет-бутоксикарбонильных производных до соответствующих 2-амииосоединеннй. Выходы целевых продуктов составляют 36-38%.

Предлагаемый способ .получения N-ам.пиоили N-OKcn3aMeHieniibix гетероциклических соединений общей формулы

СН.гх

RC /

S1

-СНз

где R 1,2-СбП4, 2,2-С„Н,-СбНз или 1,8-С,оНв;

X N2, ОН, заключается в том, что бис-галогенозамещенные соединения общей формулы

СН2- Вт

(R - имеет выщеуказанкыс значения) вводят в реакцию с десятнкратным против рассчита.иного молярным избытком гидразин-гидрата или основания гидроксиламима в среде метанола-эфира с носледующим выделеиием целевых продуктов известными приемам. При предлагаемаом способе для создаи-ия

N-аминогруппировки используется свободны гидразин (гидразин-гидрат) и не требуется какой-либо защит1 1 одпой из ЫПо-групп гидразина. Предлагаемый способ значнтельио проще, так как не требует применения дефицитного реагента (карбазата) и протекает в одну стадию. Выходы целевых продуктов также значительно выще (83-94%).

Существенным отличием .предлагаемого способа от известног является использоваи.ие бифункциональных реагентов - гидразина или

гидроксиламина, существенно отличающихся по химическим свойствам от монофуикцион-ального реагента - аммиака, применяемого при известном способе.

Кроме ТОГО , предлагаемый способ дает возможность при замене гидразии-гидрата основанием гидроксиламина получить новые гетероциклические N-оксисоеди.пения. Именно из о-ксилиленд1ибромида, 2,2-б«с-бромметилбифевила .и 1,8-бис-бромметилнафтаЛИ,на получают соответственно 2-окси-1,3-дигидроизои,ндол, 6-окси-6,7-дигидро-5Н-д,ибенз (с,е) азепин и 2-окси-2,3-дигидро-1Н-бенз(й,е):изохиноли.н, синтезировать кото.рые раньще не удавалось. При получении N-оксизамещенных и соответствующих Ы-аминозамещен.ных применяемое для циклизации основание - реагент (гидроксиламин, гидразин-гидрат) берется в десятикратном молярном избытке по отношению к исходному бис-бромметильному соединению. Применение же для указанной реакции, стеХ1иометрическога количества гидразин-гидрата или гидроксиламина (3 моль на 1 моль бис-галогенида) приводят к резкому снижению выхода целевых продуктов и образованию нендентифицированных азотсодержащих соединений.

Пример 1. 2-Амино-1,3-дигидроизоиндол (I). К 30 мл (0,6 моль) гидрази.н-гидрата (ч.д.а.) в 500 мл метилового спирта .прибавляют по каплям .при энергичном перемещиванш-i в течение 2 час при обычной температуре раствор 5 г (0,019 моль) о-ксилилендибромида в 200 мл эфира. После прибавления всего количества дибромида и часового размещивапкя реакционный раствор упаривают на роторном испари.теле досуха, маслообразный остаток растворяют в 50 мл воды и добавляют твердый едкий калий до рН 9. Щелочной раствор мвогократно экстрагируют эфиром, объединенные эфирные экстракты высущивают сульфатом магния, удаляют эфир и получают 2,12 г (83%) основания I в виде масла. К раствору основаиия I в сухом эфире црибавляют раствор сухого хлористого водорода .в эф,ире, получая 2 г гидрохлорида 2-амино-1,3-дигидроизойндола, т. пл. 201-203°С/из этанол а, темнеет при 196°С. Лит. т. пл. 203-205°С, 190- 194°С.

Найдено, %: С 56,41; Н 6,46; N 16,57.

СзПюМаС.

Вычислено, %: С 56,31; Н 6,49; N 16,42.

Бензилиденовое производное, т. ,пл. 127- 129°С, лит. т. пл. 129-131°С.

Пример 2. Амино-6,7-дигидро-5Н-дибенз (с,е)азепин (II). 5 г 2,2-быс-бромметилбифеЕила (т. пл. 88,5-91,5°С) вводят в реакцию с гидразин-гидратом в тех же соотношевиях и условиях, как и в пр.имере 1. После упаривания реакциоиной смеси досуха к остатку приливают 50 мл воды, выпавщий осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, получая соединение II, выход 2,9 г (94%), т. пл. 109-110°С (из этанола-воды, 1:5).

Найдено, %: С 80,02; Н 6,87; N 13,36.

CuHiiNo.

Вычислено, %: С 79,96; Н 6,71; N 13,32.

Гидрохлорид II получают, как в примере 1, т. пл. 225-226°С (нз нитиомета.на-этанола, 1:1), лит. т. пл. 230-23ГС.

Найдено, %: С 68,28: П G 88; N И 88.

CiJ-IisClN..

Вычислено, %: С 68,15; Н 6,12; ,N 11,36. Тозильное про.из1;одное получают с т. .пл. 149-150°С (из этанола), лит. т. пл. 149,5- 151,5°С.

Пример 3. 2-Амино-2,3-дигидро-1Н-бенз (а ,е)изохинолнн (Hi). 15 г 1,8-б«с-бромметилнафталина (т. пл. 130-13ГС) вводят в реакцию с гидразин-гидрато.м Б тех же молярных ооотнощениях и в таких же условиях, как и в предыдущих примерах. После упаривания реакционной смеси досуха основание III извлекают из остатка горячим гексаном (-лремя порциями по 200 мл). Объединенные экстракты концентрируют до объема 200 мл и выпавшее основа.ние отфильтровывают. Выход 7,8 г (88,6%), т. пл. 68-70°С. Лит. т. пл. 70-72°С. Гидрохлорид, т. пл. 219-22 ГС (разл. из этанола), лит. т. пл. 233-237°С.

Найдено, %: N 12,47; С1 16,00.

C,2H,,C1N,.

Вычислено, %: N 12,69; С1 16,06. Тозильное производное т. пл. 157-159°С (Разл. из нитрометана), лит. т. пл. 164-166°С (разл.).

НаГиено, %: N 8,24; S 9,42.

CisHisNoO.S. Вычислено, %: N 8,27; S 9,47.

Бензилиденовое производное, т. пл. 108- 110°С (из абс. этанола), лит. т. пл. 118- 120,5°С.

Найдено, %: С 83,40; Н 6,15; N 10,18. CisHieNa.

Вычислено, %: С 83,79; Н 5,92; N 10,29.

Пример 4. мс-гидразиниевая соль (IV).

а)К раствору 1,5 мл гидразин-гидрата в 100 мл метанола прибавляют по каплям в течен.ие 2 час при энергичном перемещивании и обычной температуре раствор 1 г 1,8-б«с-бромметилнафталина в 80 мл эфира. Реакционную смесь неремещивают 1 час, упар.ивают, к сухому остатку добавляют горячий гексан и .нерастворивишйся осадок отфильтровывают. Выход соли (IV) 0,7 г (95%), т. пл. 210-212°С (разл. из воды-этанола, 1:1). Найдено, %: С 61,35; Н 5,06; N8,23; Вг 23,48. СзбНз4Вг.Ы.,.

Вычислено, %: С 63,34; Н 5,02; N 8,21; Вг 23,42.

б)Раствор 1 г 1,8-б«с-бромметилнафталина в 40 мл сухого нитрометана смещивают с раствором 1,17 г основания HI в 10 мл того же

растворителя; через несколько минут начинает выпадать осадок. Оставляют па неделю при обычной температуре, фильтруют, осадок промывают метанолом и эфиром, получают 2,0 г (92%) б/ с-четвертичной соли (IV), т. пл.

210-212°С (разл. из воды-этанола), плавящейСЯ без депрессии в смеси с солью, полученной по (а).

Найдено, %: С 63,15; Н 5,31; N 7,90; Вг 23,16.

СзбНз4ВГ:Д.,.

С 63,34; Н 5,02; N 8,21;

о/„

Вычислено,

Вг 23,42.

Пример 5. 2-Окси-1,3 - дигидроизондол (V).

а)Ра-створ 2,64 г (0,01 моль) о-ксилилендибромида в 100 мл эфира прибавляют по каплям в течение 2 час при энергичном перемешивании и комнатной температуре к раствору г (,3 моль) основания гидроксиламлна в 200 мл метанола. Перемешивают еш,е 1 час при комнатной температуре и -реакционный раствор упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток растворяют в 100 жл воды, многократно экстрагируют эфиром, объединенные эфирные экстракты сушат сернокислым магнием и после упариванйя получают 0,9 г (66%), 2-окси-1,3-дигидрои.зоиндола (V) в виде кристаллизуюш,егося масла, разлагаюш,егося на воздухе, т. пл. 94-95°С (из эфира-гексана).

Найдено, %: С 71,30; N 10,37; Н 6,65.

CsHgNO.

Вычислено, %: С 71,08; Н 6,71; N 10,29.

Гидрохлорид V получают добавлением к эфирному .раствору основания раствора сухого хлористого водорода в эфире, т. пл. 155- 157°С (сразл.).

Найдено, %: N 8,06.

CgHioClNO.

Вычислепо, %: N 8,16.

Пикрат V, т. пл. 115-116°С (из абс. этанола).

Найдено, %: iN 15,50.

Ci4Hl2N4O8.

Вычислено, %:iN 15,65.

б)К раствору 2,64 г (0,01 моль) о-ксилилендибромида в 100 мл эфира добавляют раствор 1 г гидроксиламина в 300 мл метанола и смесь оставляют на сутки .при обычной температуре. Реакционный раствор упаривают досуха, к остатку добваляют 100 мл воды, отфильтровывают нерастворившийся осадок (А) и из водного маточного раствора выделяют соединение V. Выход 0,3 г (22%), т. пл. 94- 95°С (из эфира-гексаиа). Вес осадка А 0,4 г, бесцветное кристаллическое вещество с т. пл. 104-105°С (из водн. этанола).

Найдено, %: С 57,59; Н 5,98; Вг 25,71; N 4,48.

Пример 6. 6-Окси-6,7-дигидро-5Н-дибенз (с,с)азе11ин (VI).

а) 3,4 г (0,112 моль) 2,2-бг с-бромметилбифенила вводят в реакцию с гидроксилами.ном в тех же соотношениях и условиях, как в примере 5. Реакционную смесь упаривают в вакууме, ,к сухому остатку добавляют мл воды и основание VI отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 1,85 г (87,6%), г. пл. 168-170°С (из этанола).

Найдено, %: С 79,39; Н 6,16; N 6,77.

CuHiaNO.

Вычислено, %: С 79,9; Н 6,20; N 6,63. Гидрохлорид соединения VI получают, как в пердыдущем примере, т. пл. 164-166°С (из абс. этанола).

Найдено, %: N 5,54. CuHuClNO. Вычислено, %: N 5,65.

Пикрат, т. пл. 144-145°С (из абс. этанола). Найдено, %: N 12,48.

C2oH,6N4O8.

Вычислено, %: N 12,72.

Тозпльное производное, т. пл. 166-168°С (из этанола).

Найдено, %: N 4,20 S 8,63. CaiHigNOaS.

Вычислено, %: N 3,83; S 8,77. б) 3,4 г 2,2-бис-бромметилбифенила вводят в реакцию с гидроксиламином в тех же услоВИЯХ и соотношениях, как в примере 5 б. После упаривания реакционной смеси сухой кристаллический остаток обрабатывают мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают, растворяют в небольшом количестве этанола и добавляют эфир до полного выпадения осадда. Получают 1,6 г бесцветного кристаллического вещества (Б), т. пл. 150-152°С (из воды-этанола).

Найдено, %: С 73,20; Н 5,39; Вг 13,12; N 4,28.

Из этанольно-эфирного маточного раствора выделено 0,5 г основания VI, выход 25%, т. пл 168-170°С.

Пример 7. 2-Окси-2,3-дигидро-1Н-бенз (с,е)изохинолин (VII).

а)3,14 г (0,01 моль) 1,8-ог;с-бромметилнафталина вводят в реакцию с гидроксиламппом в тех же соотношениях и условиях, что и в предыдущих примерах (5 а и 6 а). После упаривапия реакционной смеси остаток обрабатывают водой, нерастворимую часть отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая 1,6 г основания VII (выход 86,2%), т. пл. 184-185°С (с разл. из абс. этанола или ацетова).

Найдено, %: С 77,68; Н 6,01; N 7,61. CisHnNO.

Вычислепо, %: С 77,87; Н 5,98; N 7,56. Гидрохлорнд VII, т. пл. 204-206°С (с разл.; из абс. этанола).

Найдено, %: С1 15,89; N 6,26. Ci2H,2CiNO.

Вычислено, %: С1 15,99; N 6,32. Пикрат, т. пл. 176-178°С с разл.; из абс. этанола).

Найдено, %: N 13,51.

Ci8H,N40s.

Вычислено, %: N 13,54.

Тозильное производное, т. пл. 101 - 102°С (из этанола-воды).

Найдено, %: N 3,98; S 9,63.

CigHnNOaS.

Вычислено, %: N 4,12; S 9,44.

б)3,14 г 1,8-бпс-броммет11лнафталина вводят в реакцию с гидроксиламином в тех же

7

соотношениях и условиях, как в примерах 5 б н G б. Выделение продуктов .реакции нроизвод,нтся так же, как в примере 6 б. Получено 1,2 г вещества (В) п внде бесцветных крнсталлов с т. нл. 210-212 С (из абс. этанола); нлохо растворимо в этаноле.

Найтеио, %: С 69,67; Н 5,73; Вг 19,34; N 2,83.

Выход осиован.ия VII 0,G г (32%) т. пл. 184-185°С (с разл.).

Соелннспия V-VII дают ноложительную

реакцию на груниировку /N-ОН (цроба

с раствором Фелинга). В ИК-снектрах соедннеиии V и VII имеется полоса ноглощения при 3220-3150 с.лг соответствующая поглощению ассоннированной ОН-группы в замеН1;е1гиых гндроксиламинах.

Веи1,ества Л-В (примеры 56, G6 ,и 76) дают ноложительную реакцию на бромид-ион (нроба с AgNOs) н отр,нцательпую - с раство.ролг Фелинга.

Пред м е т н з о б j) е т е н л я

Способ получения N-амиио- пли N-оксизамещеиных гетероциклических соединений общей формулы:

NjHa

где R- 1,2-СбП4, 2,2-СаНз-СбНз- или

1,8-CioH(i,

X-NHo, ОН,

отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы, б«с-галогенозамещенные соединения общей формулы:

СНг- Вг

х

НгВг

где R - имеет выц1еуказанн1ые значения, подвергают взаимодействию с избытком гидраЗИн-гидрата или основания гидроксиламипа

в среде метанола-эфира, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют десятикратный нротив рассчитанного молярный избыток гидразин-гидрата или основания гидроксиламнна.