Способ получения 9-оксима 6-О-метилэритромицина А Советский патент 1989 года по МПК C07H17/08 

формиата триэтиламмония в среде водного диоксана.

Пример 1. 1.К раствору 10 (0,0134 моль) 9-оксима эритромицина в 100 мл смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном 1:1 (по объему) добав ляют 4,6 мл (0,053 моль) аллил- бромида, а затем смесь перемешивают лри комнатной температуре в течение 2 ч. После охлаждения льдом реакционного раствора добавляют 1,41 г (0,03 моль) (50%) гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакци- онный раств-ор после добавления 150 м воды экстрагируют 2x150 мл этилацетата. Растворитель упаривают, в результате получают сырой продукт, который затем подвергают кристаллизации из смеси хлороформ - гексан, в результате чего получают 10,79 г (85%) 9-(0-аллил)-оксим бромида 2-0,3 -N- диаллилэритромицина.

2.В 42 мл смеси диметилсульфоксида тетрагидрофураном 1:1 (по объему) растворяют 10,5 г (0,011 моль) соединения, полученного по пункту 1, а затем добавляют 2,06 мл (0,033 моль) метилиодида и 948 мг (0,014 моль) (85%) порошка гидрата окиси калия, одновременно осуществляют охла вдение льдом. После перемешивания в течение

2 ч реакционный раствор сливают в , 150 мл воды и экстрагируют 2x150 мл этилацетата. Слой этилацетата промывают один раз 150 мл насьш1енного водного раствора хлорида натрия, а растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный в результат технический продукт смешивают с 40 мл хлороформа и фильтруют, а фильтрат концентрируют и получают в результат 12,72 г неочищенного производного 6-0-метила.

3.В смеси 64 мл диоксана и 10 мл воды растворяют 12,72 г соединения, полученного по пункту 2 и добавляют 636 мг (0,003 моль) ацетата паллад.ия 3,0 г (0,011 моль) трифенилфосфина

и 16 мл формиата триэтиламмония. После кипячения при перемешивании в течение 2 ч реакционный раствор охлаждают, сливают в 200 мл простого ,эфира, а затем промывают один раз 200 мл воды и один ра.з 100 мл воды соответственно. Водные слои соединяют и рН раствора обеспечивают на уровне примерно 9 добавлением карбоната

л jc 20

25 JQ

35

40

45

5

натрия при одновременном охлаждении льдом. Раствор экстрагируют 2x300 мл простого эфира, а затем слой простого эфира промывают 400 мл насьш1енного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, полученный в результате технический продукт подвергают очистке с использованием хроматографичёской колонны на сили- кагеле (элюент:хлороформ:метанол 9:1) и затем кристаллизуют из смеси этанол - петролейный эфир, в результате чего получают 4,983 г (59,6%) 9-оксима 6-0-метилэрйтро- миирна А.

Т.пл. 248-251 С, плавится при 169-171 С, снова затвердевает при 180-185 С и снова плавится при 248-25ГС.

ИК-спектр V Or : 3400, 1730, 1625.

Н-ЯМР (400МГц, CDCl).

.д.: 2,29 f6H, синглет, «(CHj) ; 3,11 (ЗН, синглет, б-ОСН); 3,33 (ЗН, синглет, 3-ОСИз).

С-ЯМР (50,3 МГц, CDClj).

Гм.д.: 170,1 (С-9); 78,8 (С-6); 51,2 (С -ОСИз); 49,5 (Сз-ОСНз), 40,4 ГК( 25,4 (С-8); 20,0 ().

Масс-спектр (S IM S) м/е 763 (МНЪ.

Вычислено, %: С 59,82; Н 9,29; N 3,67.

Найдено, %: С 59,79; Н 9,10, N 3,70.

,, .

Пример 2. 1.К раствору 5 г (0,0067 моль) 9-оксима эритромицина А в.10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,2 мл (0,01 моль) бензилбромида и смесь кипятят в течение 5,5 ч. В охлажденный льдом реакционный раствор добавляют 10 мл диметилсульфоксида, а затем 2 мл (0,017 моль) бензилбромида и 1,01 г (0,015 моль) (85%) порошка гидрата окиси калия при одновременном охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционный раствор сливают в 100 мл воды и экстрагируют 2x100 мл этилацетата. Растворитель упаривают и получают технический продукт, который затем подвергают перекристаллизации из смеси этанола и н-гексана, в результате чего получают 5,02 г (74,5%) 9-(0-бензил)-оксим бромида 2-0,3 -N- -дибензилэритромицина А.

2. В 13,2 мл смеси диметилсульфок- сида тетрагидрофураном 1:1 (по объему) растворяют 3,3 г (0,033 моль) соединения, полученного по пункту 1, а затем добавляют 0,57 мл (0,009 моль) метилиодида и 0,26 г (0,004 моль) (85%) порошка гидрата окиси калия, при одновременном охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 ч реакционный раствор сливают в 100 мл воды и экстрагируют при помощи 2x100 мл этилацетата. Растворитель упаривают, а затем получают сырой продукт, который пере- кристаллизовывают из смеси этилацетата и циклогексана, в результате получают 2,936 г производного 6-0-метила.

3, К раствору 2,93 г соединения, полученного по пункту 2, в 25 мл метанола добавляют 2,3 г (10%) палбензилбромида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добав- ляют 0,737 г (0,015 моль) 50%-ного гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор после добавления 150 мл воды экстрагируют 10 2x150 мл этилацетата. Растворитель . упаривают, в результате чего получают технический продукт, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и н-гексана и в результате 15 получают 6,34 г(94,5%) 9-(0-бензил) оксим бромида. 2 -О,З -Ы-дибенэил- эритромицина А.

2. В 20 мл смеси диметилсульфокси- да тетрагидрофураном 1:1 (по объему) 20 растворяют 5 г (0,005 моль) соединения, полученного выше по пункту 1, а затем добавляют О, 85 мл (0,014 моль) метилиодида и 0,39 г (0,006 моль) гидрата окиси калия (85%) соответладия на углероде (влажность 52,6%),. 25 ственно при одновременном охлаждении 0,305 г (0,005 моль) формиата аммония и 1,84 мл (0,05 моль) (99%) муравьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при в течение 3 ч. Катализатор отделяют фильтрацией и промывают метанолом. Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и концент-, рируют при пониженном давлении.

В полученный таким образом остальдом. После перемешивания в течение 2 ч реакционный раствор сливают в 100 мл воды и экстрагируют 2x1100 мл- этилацетата. Растворитель упаривают, 30 а остаток про№шают при помощи 30 мл петролейного эфира и сушат, в результате чего получают 5,47 г производного б-О-метила.

3. В 50 мл N,N-димeтилфopмaмидa

ток добавляют 60 мл водного раствора 5 Растворяют 5 г соединения, полученноi

карбоната натрия и смесь экстрагируют 2x70 МП этилацетата. Органичес- ский слой промывают 140 мл насьш енного водного раствора хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и, таким образом, получают 1,75 г технического продук--- та, который затем перекристаллизо- вывают из смеси этанола и петролейного эфира и получают 1,17 г (47,43%) 9-оксима-6-0-метилэритромицина А.

Физические характеристики, такие как температура точки плавления, ИК-спектр, Н-ШР-спектр, С-Я11Р- .спектр и масс-спектр этого соединения идентичны соответствующим характеристикам для соединения, полученного по примеру 1.3.

Пример 3. 1. В 50 мл смеси- димет лсульфоксида с тетрагидрофураном 1 :1 (по объему) растворяют 5 г (0,0067 моль) 9-оксима эритромицина А, добавляют 3,18 мл (0,027 моль)

го по пункту 2, а затем добавляют 1 г (10%) палладия на углероде (влажность 52,6%) и 5,63 г (0,09 моль) формиата аммония. После перемешива- 40 иия при температуре 50°С в течение 3 ч реакционную смесь охлаждают и катализатор отделяют фильтрацией и :промывают небольшим количеством метанола. Фильтрат и промывочные жид- 45 кости соединяют, сливают в 130 мл воды и экстрагируют 2x130 мл этил- ацетата. Органический слой промывают один раз 250 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и концентри- 50 РУЮТ. Остаток растворяют в 50 мл метанола, затем добавляют 4 г (10%) палладия на углероде (влажность 52,6%), 0,52 г (0,008 моль) формиата аммо.ния и 3,15 мл (0,08 моль) мура- 55 вьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при в течение 3 ч. После охлаждения смеси катализатор отделяют фильтрацией и промывают метанолом. Фильтрат и промывочную

1468.426

бензилбромида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добав- ляют 0,737 г (0,015 моль) 50%-ного гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор после добавления 150 мл воды экстрагируют 0 2x150 мл этилацетата. Растворитель . упаривают, в результате чего получают технический продукт, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и н-гексана и в результате 5 получают 6,34 г(94,5%) 9-(0-бензил) оксим бромида. 2 -О,З -Ы-дибенэил- эритромицина А.

2. В 20 мл смеси диметилсульфокси- да тетрагидрофураном 1:1 (по объему) 0 растворяют 5 г (0,005 моль) соединения, полученного выше по пункту 1, а затем добавляют О, 85 мл (0,014 моль) метилиодида и 0,39 г (0,006 моль) гидрата окиси калия (85%) соответ25 ственно при одновременном охлаждении

льдом. После перемешивания в течение 2 ч реакционный раствор сливают в 100 мл воды и экстрагируют 2x1100 мл- этилацетата. Растворитель упаривают, 30 а остаток про№шают при помощи 30 мл петролейного эфира и сушат, в результате чего получают 5,47 г производного б-О-метила.

3. В 50 мл N,N-димeтилфopмaмидa

5 Растворяют 5 г соединения, полученно 5 Растворяют 5 г соединения, полученн

го по пункту 2, а затем добавляют 1 г (10%) палладия на углероде (влажность 52,6%) и 5,63 г (0,09 моль) формиата аммония. После перемешива- 40 иия при температуре 50°С в течение 3 ч реакционную смесь охлаждают и катализатор отделяют фильтрацией и :промывают небольшим количеством метанола. Фильтрат и промывочные жид- 45 кости соединяют, сливают в 130 мл воды и экстрагируют 2x130 мл этил- ацетата. Органический слой промывают один раз 250 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и концентри- 50 РУЮТ. Остаток растворяют в 50 мл метанола, затем добавляют 4 г (10%) палладия на углероде (влажность 52,6%), 0,52 г (0,008 моль) формиата аммо.ния и 3,15 мл (0,08 моль) мура- 55 вьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при в течение 3 ч. После охлаждения смеси катализатор отделяют фильтрацией и промывают метанолом. Фильтрат и промывочную

жидкость соединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток после добавлени 100 мл водного раствора карбоната натрия экстрагируют 2x100 мп этил- ацетата. Органический слой промывают при помощи 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Раст воритель упаривают при пониженном давлении и, таким образом, получают 3,26 г сьфого продукта, который зате подвергают кристаллизации из смеси этанол - петролейный эфир, в резуль- тате чего получают 2,07 г (60,5%) 9-оксима 6-0-метилэритромицина А.

Физические характеристики идентичны таким же физическим характеристикам соединения, полученного по при- меру 1.3.

Пример 4. Зг 9-оксима 6-0-метилэритромицина Аи 3,27 г кислого сульфита натрия растворяют в смеси 30 мл этанола и 30 мл воды и раствор подвергают дефлегмации при перемешивании в течение 6 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 60 мл воды и рН раствора обеспечивают на уровне более 10 при помощи насыщенного водного раствора карбоната натрия. Осадок, который при этом образовывается, собирают фильтрацией, тщательно промывают водой и подвергают перекристаллиза- ции из этанола, получают 2,01 г 6-0-метилэритромицина А, Т.пл. 223- 225 С. ,. Формула изобр.е тения

Способ получения 9-оксима 6-0-ме- тилэритромицина А формулы

«3.Шз

о

СНз

он

Составитель

отличающийся тем, что 9-оксим эритромицина А вводят во взаимодействие с галоидпроизводным общей формулы

R - X,

где R - аллильная или бензильная

группа; X - бром,

3 присутствии гидроокиси калия или гидрида натрия при молярном соотношений реагентов: 1:4:2,24-2,3 соответственно в среде смеси диметил- сульфоксида и тетрагидрофурана при температуре от до комнатной, полученное четвертичное производное общей формулы

сн.

RON

где R и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с йодистым метилом в присутствии гидроокиси калия, реагенты использутот в молярном соотношении 1:2,7:3:1,2-1,3 соответственно, вза1-1модействие осуществляют в среде смеси диметилсуль- фоксида и тетрагидрофурана при с последующи - гидрогенолизом в присутствии палладия на угле, формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия, трифенилфосфина, формиата триэтиламмония в среде водного ди- оксана.

Приоритет по признакам: 18.03,85 при всех признаках формулы изобретения, кроме R - аллильная группа;

21,09.85 при R -- аллильная группа

Изобретение относится к производным Сахаров, в частности к получению 9-оксима 6-0-метилэритромици .- на А, который является промежуточным продуктом в синтезе антибактериального агента 6-0-метилэритромицйна А. Цель изобретения - разработка способа 1 Изобретение относится к новому способу получения 9-оксима 6-0-метил- .эритромицина А - промежуточного продукта в синтезе антибактериального агента 6-0-метилэритроцина А - осуществляемое путем селективного метилирования 9-оксима эритромицина.А. Целью изобретения является разработка нового способа получения нового соединения - 9-оксим 6-С-метилэритромиполучения нового соединения. Получение его ведут из 9-оксим эритромицина А. и галоидпроизводного формулы R-)i, где R - аллильная или бензиль- ная группа, X - Вг. Процесс проводят в присутствии гидроокиси калия или гидрида натрия при молярном соотноше- НИИ реагентов 1:4:2,24:2,3 соответственно в среде смеси диметилсульфок- сида и тетрагидрофурана при температуре от О С до комнатной. Полученное соответствующее четвертичное производное 9-(0-R)oKCHM бромид-2 -0,3- -N-ди (R) эритромицина подвергают взаимодействию с иодистьм метилом в присутствии гидроокиси калия в молярном соотношении 1:2,7:3:1,2:1,3. Процесс ведут в среде диметилсульфок- сида и тетрагидрофурана при О С с последующим гидрогенолизом в присутствии палладия на угле, формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия, трифенилфосфина, формиата триэтиламмония в среде водного ди- оксана. СО | а 00 н (Nd С55 цина А путем селективного-метилирования 9-оксима эритромицина А, заключающегося в обработке 9-оксим эритромицина А галоидным ал кил ом, взаимодействием образующегося четвертичного производного с йодистым метилом в присутствии гидроокиси калия и последуюш 1м гидрогенолизом в присутствии палладия на угле формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия трифенилфосфина, ОМ

Редактор А. Козориз

Техред Л.Сердюкова

Заказ 1220/59

Тираж 339

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Корректор Л, Патай

Подписное