Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07H17/08 A61K31/7048 

3 где RJ - водород, С -Сд-алкил, -оксиалкил, фенил, хлорфенил, меток сифенил, алкоксиалкил, диалкиламино сшкил, или карбалкоксиалкил с 1-3 атомами углерода в алкиле и 1-3 ато мами углерода в алкилене, в присутствии гидрида металла или активированного водорода при температуре (-15) идавлении 1-100 атм с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или в виде соли. Реакцию обычно проводят в среде полярно-О органического растворители такого, как метанол, этанол, диоксан или тетрагидрофуран. Солеббразование проводят известным образом с применением неорганических или органических кислот, в к честве которых можно назвать, напри мер, соляную, бромистоводородную, серную, уксусную, лимонную, лаурилсульфоновую, яблочную. Исходные ами ноалкиламиноэритромицины получают путем восстановления циан- или нитроалкиламиноэритромицинов общей фор мулы W-CH-CH-HH-E I I R. где R , Rj и Е имеют вышеуказанные значения; W - циано- или нитрогрупп активированным водородом, например, в присутствии тонкоизмельченных металлов, таких, как палладий, платин или никель Ренея. Соединения, в кот рых W - цианогруппа, можно получать путем присоединения ненасыщенных ни рилов общей формулы (Н II к эритромициламнну„ Соединения, в соторых W - нитрогруппа, получают путем присоединени ненасыщенных нитроалкиленов общей формулы 0, 11 «2 «1 к эритромициламину. Исходный эритромициламин можно п лучать путем каталитического гидрирования оксима эритромицина. Пример I. Ы-(2-Нитроэтил)-эритррмициламин. 7,34 г (0,01 моль) эрйтромицилам на растворяют в 100 мл абсолютного этаноДа, при охлаждении льдом прикапывают 750 мг (0,012 моль) нитроэтилена, растворенного в 20 мл этаиола. Размешивают 0,5 ч при и затем в вакууме отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир - петролейны эфир (1:3). Выход 7,8 г (96%) ; т.пл (разл.).. Вычислено,% С 57,97; Н9,11; N5,20. CjsHTsNjO,,. Найдено,%: С 57,60; Н 9,12; N 4,95. Аналогично получа;от: . N-(1-Метил-2-нитро)-этил -эритромициламин, т.разл. 110-1IS C,из. эритромициламина и 1-нитропропена N-(2 Нитропропил)-эритромициламин/ т.разл. 120С, из эритромициламина и 2-нитропропена N- (2-Нитро-1-фёнил) -этил -эритромицила.мин, т.пл. 145-150 с, из эритромициламина и нитростирола Пример 2. N-(2-Aминoэтил)-эpитpoмицилaмин . 1 г (0,0013 моль) N-(2-нитроэтил)-эритромициламина в 50 мл этанола при давлении водорода 3 атм гидри- . ;. руют в присутствии 500 мг двуокиси платины в качестве катализатора до прекращения поглощения водорода. Фильтруют и упаривают досуха, хроматографируют на колонне (основная окись алюминия; хлороформ - метанол ) и получают кристаллический продукт, Rf 0,1. Выход 600 мг (60%), т.пл. 130-135с (разл.). Вычислено,%: С 60,20; Н 9,72; N 5,40. CjgHis N3° (778,05). Найдено,% С 60,20; Н 9,77; N 5,08. Аналогично синтетизируют N-((2-Амино-1-мётил)-этил -эритромициламин, т.пл. 127-1ЗО СЧраэл.) ( N-(2-Аминопропил)-эритромициламин, т.пл. 135-140С (разл.) N-(1-Фенил-2-амино)-этил -эритромициламинр т.пл. 146-150 С (разл.) Пример 3. N-(3-Аминопропил)-эритромициламин.. 1,58 г (0,002 моль) М-(2-циано- : этил)-эритромициламина растворяют в 200 мл метанольного раствора аммиака и в присутствии 1,0 г никеля Ренея в течение 4 ч гидрируют в автоклаве при температуре .90с и давлении водорода 100 атм. После фильтрования в вакууме удаляют растворитель и остаток растворяют в 50%-ной уксусной кислоте. Путем введения сероводорода в содержащий ацетат натрия раствор осаждают сульфид никеля, отсасывают его, к фильтрату добавляют раствор едкого натра до рН 7,3, три раза экстрагируют метиленхлоридом и экстракт удаляют.Затем подщелачивают раствор до рН 10 и снова экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты соединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизоэывают из смеси .эфир - петролейный эфир и получают белые кристаллы. Выход 1,16 г (73%); т.пл. 120-125С. Вычислено,%s С 60,65; Н 9,80; N5,31, C o 77N30 2 (792,08). Найдено,%: С 60,50; Н 9,92; N 5,22. Аналогичным методом получают 5 - N-I(З-Амино-2-метил)-пропил)-эри ромициламин, т.пл. IIS-IIS C, из N-(2-цианопропил)-эритромициламина N-(З-Амино-1-метил)-пропил -эри ромициламин, т.пл. 128-132 С, из N-(2-циано-1-метил)-этил -эритроми циламина N- (3-Амино--1-фенил) -пропил -эри ромициламин, т.пл. 135-140 С, из N-(2-цианЬ-1-фенил)-этил -эритроми циламина Пример 4. Ы-{3-Диэтила:ьванопропил)-эритромициламин. К раствору 0,79 г (0,001 моль) N-(3-аминопропил)-эритромициламина и 0,09 г (0,002 моль) ацетальдегида в 50 мл абсолютного этанола добавля ют 0,5 г палладия на угле и в авто клане гидрируют при температуре 25 и давлении водорода 5 атм в течение 17 ч. После отделения катализатора спирт отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой, подщелачивайт до рН 9 добавкой 1 н.раствора едкого натра и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают. После хроматографии на колонне (основная окись алюминия J хлороформ-метанол, 20:1) и отгонки растворителя получают крис Тсшлический продукт. Выход 0,40 г (47%) ; т.пл. 14б-148 С. ВыЧислен6,%: С 62,31; Н 10,10; N 4,95. С44 Hg5 N3,2 (848,19) . Найдено,%: С 62,24; Н 10,12,N 4,98. Аналогичным образом получают: N-(3-Диметиламинопропил)-эритромициламин, т.пл. 125-135с, путем конденсации N- (3-аминопропил) -эритромициламина и формальдегиду в моляр ном соотношении 1:2 и восстановления образовавшегося азометина каталитически активированным водородом при температуре 40°С и давлении 1 атм в течение 25 ч Ы-(З-Этиламинопропил)-эритромицил амин т.пл. 100-120 с, путем конденсации К-(3-аМИнопропил)-эритромициламина и ацетальдегида в молярней Сиотношений 1:1 и восстановления полученного айометина каталитически йК тивированнам водородом при TeMneiiary ре и давлений 50 атм в течение 6 ч - . . ; м- 3-(2-Оксиэтиламино)-пропил -: -эритромициламин, т.пл. 133-135с, путем конденсации N-(3-аминопропил)-эритромициламина и гликоЛевого альдегида в молярном соотношении 1:1 и восстановления полученного азометина каталитически активированным водородом N-(3-Бутилакмнопропил)-эритромициламин, т.пл. 119-123 С (разл.), путем конденсаций N-(3-аминопропил)эритромициламина и бутйральдегида в молярном соотношении 1:1 в присутствии катгшитически активированного во 144 дорода при температуре и давлении 100 атм в течение 6 ч N-(3-Изопентиламинопропил)-эритромициламин, т.пл. 110-115 С (разл.), путем конденсации N-(3-аминопропил)-эрйтромицилйддана и изовгшерианового альдегида в молярном соотношении 1:1 в присутствии каталитически активи- рованного водорода. Пример 5. М-.(3-Бензиламинопропил)-эритромициламин. Раствор 0,79 г (0,001 моль) N-(3-аминопропил)-эритромициламина и 0,11 г (0,001 моль) бензальдегида в 10 мл абсолютного метанола нагревают 5 ч с обратным холодильником. Охлаждают до , добавляют 0,5 г борана натрия и размешивают 15 ч при температуре 25°С и атмосферном давлении. Метанол удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Затем 1 н.раствором едкого натра водную фазу подщелачивают до рН 10 и снова экстрагируют три раза метиленхлоридом. Соединенные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси эфир - петролейный эфир и получсцот белые кристаллы. Выход 0,54 г (61%); т.пл.-125140с. Вычислено,%: С 63,99; П 9,48; N 4,76. C yHgjNjO (882,207). Найдено,%: С 64,14; Н 9,60; N4,69. Аналогично, получают: N-(2-Бензйламиноэтил)-эритромициламин., т.пл. 120-130 С, из Ы-(2-аминоэтил)-эритромициламина N-(3-(п-Хлор)-бензиЛаминопропил -эритромициламин, т.пл. 135-142 с (разл.), из N-(3-аминопропил)-эритромициламина и п-хлорбёнзальдёгида (п-Метокси)-бензиламинопропил -эритроМ)-1цила Ф1Н, т.пл. 131136С (разл.), из п-метоксибензальдегида и N-(3-аминопропил)-эритромициламина Ы-(2-Бензиламиноэтил)-эритромициламин, т.пл. 120-130 С, из N-(2-аминоэтил)-эритромициламина и бензальдегида в присутствии борана лития при 30°С N-(-Бeнзилaминoэтил)-эpитpoмицил7 амин, т.пп. 120-13С С, из N-(2-aм нoэтил)-эритромициламина и бензальдегида в присутствии цианборгидрида ития при , П р и м е р 6. (2-этоксизтиламино)-этил -эритромициламян. К раствору 1,64 г (0,002 мбль) (2-этоксиэтиламино)-этилиден эритрошщилагйина в 50 мп мзтанола обавляют .боран натрия при охлаждении льдом до полной конверсии (по анным ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии). Растворитель отгоняют в вакууме. статок смешивают с и экстра