продукта, если R- атом водорода, соединением формулы RX, где R имеет вышеприведенные значения и k - атом галогена или остаток эфирной или ангидридной группы, причем гидроксильные и аминные группы зашищены, при температуре 0,25 С в инертном растворителе, с последукадам сйятиет .защитных а.мино- и гидррксильных групп, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, или в виде соли, П РИМ ер If Получение 7- D-eL -амино- ot- (п-оксифенил)-ацетаьФ до -3-(1-карбоксиметилтетраэол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой ки лоты ,. -- .. .. . А, 7- otr (4-оксифенил) - оС-D- (Трет. -бутоксикарбонйламйно)-ацетамидо - -3 - (1 -к ар бок симети л те тразол- 5 -и л тио мети л) - З-.цефе м- 4 -к ар б эн йаягт 5йй Лазга 7- ot-(4 -оксйфе1Шл) - (трет,бутоксикарбонил амидо) -afteTa.hMflo «г цефалоспорамат натрия (0.,27 моль) суспендируют в 1QQD мл 0,1 М фосфат .ного .буфера с рН 6,4, к которому добавляют 0,31 моль динатрий 1-карбоксимётил-5-меркаптотет1 азола, Рас вор нагревают при в атмосфере азота 5ч. Через 1 ч рН доводят до 6,4 небольйим количеством 40%-нбго . В конце 5 ч нагревйния раствор охлаждают до 23с и рН Доводят до 23 н..неб под слоем этилацетата. Продукт экстрагируют этилацетатом и переманивают 15 мин при 23С с г ббесцвечиваййгего угля Дарко КВ. Затем его; отфильтройыэают через диатолшуюземлю Целит, этилацетат отгоНяют в вакуума, и получают масло, ко торое растирают до тВ18рдого вещерт- ва с даэтилрвым эфиром, собирают фильтрованием и сушат над в ва кууме ; получают твердую 7- oL-(4-ок сифенил) - dC-D-(трет.-бутоксикарбони ламино)-ацетамиДо -3-(1-карбрк :иметилтетразрл-5-Илтиометил)-3-цефем-4-карбон6вую кислоту.: В, 7- р-.йС - амино- лС (п-оксифенил ацетамидо -3-(1-карбОксиметилтетразол-5-ИЛТйрметил-) -З-цефем-4-карбОно ва;якислЬта. 7-Го6-(4-оКсиф-енил) - о1-С-(трет.-бутркоиХарббниламин).-ацетамидо -3(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиом.етил)-ЗгЦёфем- 4-карбоновую кислоту (0,1 моль:) растврряют в 30 мл трифт ykcycHO кислоты при . Смесь наг вают дй|1 23 С и перемешивают еще 30 мин. Раствор медленно выливают в 10 мл безводного эфира при сильном пер мешивании . Осадок отфильтровывают, промывают 100 мл этилового эфира и сушат над Ps.5 вакууме 1 ч. Затем его растворяют в 75 мл воды и после перемешивания 30 мин при 23°С осадок отфильтровывают. Добавляют 2 г ля Дарко KB и после перемешивания 0 мин при суспензию отфильтровыают через фильтр Целит, рН фильтраа доводят до 4 триэтиламином и осади отфильтровывают, фильтрат выпариают в высоком вакууме до масла, которое растирают с ацетонитрилом. Целевой продукт 7- D-об-аминр-о.(п-оксифенил)-ацетамидо -3-(1-карбо симетилтетразол-5-илтйометил) -3цефем-4-карбоновую кислоту отфйльтровывают и сушат на воздухе. . : П РИМ е р 2. (3-)-2фуроил (-уреидо)-4-оксифвнилацетамидр -цефалоспоранатнатрия,. . Tpиэтилa lин (ТЭй) (6,4 мл, 0,0454 моль) и 12,7 г (0,1039 моль) 2-фуроилизоцианата дРбавляют к охлажденной на лъду суспензии 20,8 г - (0,0413 моль) 7-(D-ci -амино-оС-4- -рксифенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты ( в виде диметилфориамидноврднЬгр сольва га) в 175 мл сухого . ТНГ..Через 1 мин ледяную баню ,снимают и смесь перемешивают 1 ч. Темный, раствор райбавляют 600 мл во;цы, расслаивают этилацетатом и водную фазу подкисляют до рН 2,5 42%-ной фосфорной кислотой. Фазы раздел.яют в водно-диметилформамидную фазу экстрагируют четыре раза этилацетатом. Соединенные органические экстракты пять раз промывают, водой, обрабатывают углем, фи.ль5Рруют и упаривают в вакууме для удаления остаток воды. Добавляют свежий этилацета;т и перемешиваемый раствор медленно обрабатывают 15,1 мл (0,0408 моль) 2-этилгександата натрия в 1-бутанолб, вызывая кристаллизацию, выход 18,1 г 75,5%. ИК-спектр сортв тствует целевому продукту .Двунатриевая срль 7- D-c«:-(3-)3-фуроил (-уреидо):-4-оксифенилацетамидо -3-{1-карбоксиметилтетразол Б-илтисметил)-цефем-4-карбонрвой кислоты. :. . .. Смесь 4,0 г (0,0069 мрль) 7- D-oi-{3-} 2-Фурсзил (-уреидо)-4-оксифейилаиетамидо Цефалоспораната. натрия, 1,83 г (0,00895 моль) двунатриевой соли 5-меркапто-1 -тетразодуксуснбй. кислоты и 200 мл 0,1 м.фрсфатнрго буфера (рН6,4) при нагревагот. 6 ч в атмосфере азота. Затем реак- . ционную смесь хранят в холодильнике в течение ночи и фильтруют для уда- . . ления небольшрго осадка. Фильтрат доводят до 26 н. нее исМесь экстрагируют три раза этилацетатом. Смесь, фильтруют во время первой экстракции длЧ уда;ления небольшого количества нерастворимогр в-ещества. Соединенные этилацетатные экстракты (объем 500 мл) промьшают два раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и обрабатывают 5,1 мл.(О,0138 моль, 2 эквивалента) 2-этилгексаноата натрия в 1-бутаноле, вызывая образование масла. Растворитель немного выпарив для удаления в.оды и смесь хранят в холодильнике. Растворитель декантируют и резиноподобный продукт раств ряют с ацетоном, получай фильтрующийся осадок: выход 2,0 г. Продукт сушат в вакууме над PgOj. ИК-спектр соответствует целевому продукту. П РИМ ер 3. 7-(2гАминрметилфенилацетамидо) (1-карбоксиметилтетраэрл-б-илтиометил)-З-цефем-4карбоновая кислота. 1. В трехгорлую колбу с 100 мл . дистиллированнЬй воды, снабженную меиэлкой и термометром, добавляют 7,6 г (0,021 мрль) 7-aминo 3-(l-кap бoкcимeтилт:eтpaзoл-5-иЛтйoмeтил) -3 цефет -4-карбоновой. кислаты и 3,4 г (0,034 моль) метилморфрлина. ОхлйЖддют до при перемешивании, ра.ст вор сохраняют при ОС на ледяной бане. , - - : - . : 2. В ргделъную колбу с мешалкой доба,влягат 9,6 г (0,03 моль) 2-1 1-метоксикарббнил-1-пропей-2-иламйн,о етйл)-фениледетата натряя и 184 мл ТНГ; при охлаждении до -3Q®C суспензию переметаивают на бане льда и ацетона. ГГри перемеаиивании и такой температуре добавля от 2 Q к апёль ди метилбёнзиламина и 4,4 г (0,03 моль) изобутилхлррформиата и смесь пёремешив ают 5 мин..-. . 3.: ДрбавЛ{йзт всю смесь из стадии 2 к перемешив.аеМрму раствору в стадии 1 в один раз, получен1111й раствор держат при 3°С при перемешивании 1 ч 4.ТетрагидрофураН (ТйГ) вьшаривают при в вакууме., . 5.рН оставшегрся врднрго pacTieoра доводят др 4,0 концентрированйой нее . . . ;.. / 6.ДРбавляют 2,5 г угля (Дарко G 60) и перемешивают 20 мин. УГОЛЬ отфиЛЬТрОВЬ1Вс1ЮТ . . 7. Фильтрат расслаивают 120 мл этил-ацетата и при перемешивании рй снижают до 3,8 кРнцентрирРванной ЯСС выпало, немаогр:светло-коричневогР рсадка, котррый отфильтровывают (срхраняют дли обработки и рыдепения)1 . 8.. На ледяной бане охлаждают филь трат до и при перемешивании снижают рН до 2,5-2,8 концентрированной нее . Эту т емпературу и перемешивание держат 1ч.. 9.Продукт собирают фильтрованием, осадок протлывают 5 мл холодной дистиллированной ёоды, потом 5 мл холрдного метанола. 10.Твердую 7-(2-аминометилфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту сушат до постоянногр веса на воздухе. В типичном опыте получают 4,1 г продукта. 11.Полученный в стадии 10 продукт просеивают через скто 200 меш. из нержавеющей стали. 12.10 г этого продукта 20 меш. суспендируют в 100 мл хлороформа. Добавляют 5 мл триэтиламина и смесь нагревают до 50с с быстрым перемешиванием. Смесь суспендируют при 5 мин. 13.Смесь фильтруют в горячем состоянии (аминоцефалоспРрановая кислота (7-АЦК), 7-амино-З-(1-карбоксиметилтетразрл-5-илтиометил)-3-цефем-.4-карбоновая кислота, пигменты и другие примеси растворяются в горяч1ем хлороформе три эти л аминов ом растворе) . Осадок на фильтре промывают 25 мл хлороформа и сушат на врздухе 2 ч. Выхрд 1-8 г 7-(2-амин.рметилфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтисметил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты. 14.Продукт из ртадии 13 просеивают через сито 200 меш. 15.10 г пррдукта 200 меш. суспендируют в 75 мл 0,1 н. НСг в течение 10-15 NMH. Смесь фильтруют, осадок промывают 25 мл воды и 50 мл метаног ла и CiTiiaT воздухом при комнатной температуре 2-3 ч. Выход до 10 г. 16.10 г 7-(2-аминомётилфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметйлтетразол-5-илтиомети; 3-цефем-4-карбоновойкислоты из стадии 1В cycпeндиpsют в 65: мл.метанола. .-: .;... , а) 2 мл концентрированной КСХ добавляют и получают раствор ;или почти растврр, который перемешивают 5 мин. в) При сильном йеремешивании добавляют 130 мл врда и прлучаютосадок, содержащий большую часть окраски, требуется рН 1,3-1,6. с) Смесь перемешивают 1 мин и быстро фильтруют (сохранить осадок для переработки и выделения). 1В фильтрат вносят затравку, начало кристаллизацийчерёз мин. е) Смесь перемешивают при комнатной температуре или при 4° С 2 ч посе начала кристаплйзации. Кристаллы отделяют фильтрованием, рртуфзвают 25 мл 65% воды, 35% метанольРЙ смеси (по рбъему) , 50 мл метано.ла; и сушат в вакууме при 24 ч, Выход пр 9 ч чистой белой 7-(2-амиРметилфенилацетамидо)-3-{1-карбок сиетйлтетразол-5-илтиометил)-3-цефем4-карбоновой кислоты. , 17. Ниже приводятся два разньис j. пособа крирталЛизации 7- (2- аминомеилфенилацетамидо)-3-(J-карбоксимеилтетразол- 5-илтиометил) -З-цефем-4арбоновой кислоты. А/1. 10 г пррдукта из стадии 15 успендируют в 100 мл метанола. 2. Добавляют 2 мл концентрированой НС6 и получают раствор или почи раствор.
3.Добавляют 1,5 г угля (Дарко G-80) и смесь суспенлируют 0,5 ч.
4.Уголь отфильтровЕлвают и промывают 200 мл метанола, который добавляют к фильтрату.
5.К фильтрату Добавляют 120 мл воды (выпадает небольшое количество осадка, который удаляют фильтрованием и сохраняют для дальнейшей переработки).
6.Раствор из стадии 5 бнйтро пере мешива-ют и.добавляют рН до 2,5-3,0 10%-Ной NaOH; образовались;- кристаллы ,. :/ . - , : .
7.Смесь суспендируют 0,5 ч, кристаллы отфильтровывают, промыва- ; ют 20 мл 50% метанол - воды (до объему) , 30 мл метанола и сушат в вйкууг ме при 50С 24 ч. Выход по 9 г oiHщенной 7- (2-амлн.с летилфенилацетамидо) -3- (1 -карбоксиметилтеяГразЗ -5-нлтисметил) -3 цефем-4-карбоновой кислоты. ..; ..-: . - . -:- . .
А. 7-(В-оС-формилоксифеняйацетамидо )-3-(1-карбоксиметилтетраЭол-5Йлтиометил)-3-цефем-4-кар6оновая кИслота. . - . . -. .
К суспензии 500 мг (0,0134 моль) 7-амйно-З-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтнометил) -3- цефем-4 карбонс( кислоты и 10 мл воды при 0°С добавляют при перемешивании 200 мг; бикарбоната натрия . По окОнчанйй jiactsope-; ния сразудобавля1от 340 мг :(0,0l72 моль) р- (-) -2-фо1эмилбкси-2-ф;енШац% тилхлорйдав.10 мл ацетона. Как только образ уётся осадок,, добавляют твердый бикарбонг(т натрия и раствор пеперемёшиваютпри.рН 81 ч. Ацетон исп ряют при 15 мм рт.ст. при , раствор расслаивают -Q мл этилацета1Та и подкисляют (1:1) фосфорной кислотой. после экстрайции этйлацетатоИ смесь фильт эуют, органический слой, отделяют и выпаривают, получают почти Чистый 7-(D- od-Формйлоксифенйлацетамидо)-3-(1-карбоксйметилтетразол-5-)илтиометил)-З-цёфем-4-карбоновую. кисло ту. -... . .:. .
В. Динатрий- -(Р-оС-оксифёнилацётамидо) -3- (l- кapбoкcимeтилтeтpaэ6л-5-илтиoмeтил)-3-цёфeм-4-кapбoкcилат. ;, - ..-
Т1вердое вещество, выделенное в стадииvA, растворяют в 5 мл метанола и 5 каплях концентрированной ЙС . Раствор обрабатывают углем и нагревает ни паровой баНе. Смесь фильтруют и разбавляют 15 мл воды, резиноподобный остаток растирают с холодной водой и безводным эфирб1М. Твердое вещество растворяют в 5 мл ацетона и обрабатывают 50 мл 2-этилгбксвКОатоМ калия. Собирают 90 мг дикалий 7- (D- ot - (п-оксифенилацета1 до)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5илтиометил) -З-цефем-4-карбоксйлата,.
в виде белого осадка с т. пл. 175°С (медленное разложение).
Пример 4. 7-(Д-о6-аминофенилацетамидр)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5- илтиометил) -3-це 1|.ем-4-карбоновая кислота.
Раствор 0,55 г (0,0022 моль) Д-(-) - оС-трет.-бутоксикарбоксамидофениЛуКсусной кислоты и О,.22 г (0,0022 моль) ТЭА в 17 мл ТНГ при сийьно перемешивают с О, 300 г (0,0022 . моль) изобутилхлорформиата. Смесь перемешивают 30 мин при и добавляют раствор 0,0022 моль 7-aминo-3( 1-карбоксйметилтётра зол-5-илтиомети -З-цёфем-4-карбоновой кислоты и. 0,445 г (0,0044 моль) ТЭА в б,;8 мл 50% ТНГ. Этот раствор перемешивают 2ч при , затем ТНГ .отгоняют при 4р°С/15 мм рт.ст. до масла, которое промывают . 2x50 мл эфира, разбавляют
наполовину водой и подкисляют ДО;
рН 3,0 разбавленной НСв .Смерь nepisмёшивают 1 ч.на ледяной бане и экстрагируют 75 мл этилацетата. Экстракт пр мывают 2x20. мп воды и 2x50 ;насыщёного раствора NaCi. Ятйлацфтат отгонют при 35%/15 мм рт.ст. до масла, которое растирают с кедисольвом В и получают 480 мл (35,3%) 7-(Д- сС-третбутоксикарбойеа1чидофениладётамидо) -3-(1 -карбоксимётилтетразбл-5-илтиометил) -3-дефём-4- кар1бЬнрврй кислоты. . Этот образец добавлййт к i мл трифтоykcycHpft кислоты и растврр перемешивают 1 час при , затем разбавляют 50 мл эфира. Срль собирают, растворяют в 10 мл воды и рН доводят до 4,0 разбавленным раствором . Продук собирают, пр омывают водой и ацетоном и сушат в вакууме над PgO 18; ч. при получают 150 мг; .(23,96%) , 7-(Д-о6-аЙ1Нофеййл4цета.мйдо) -3- (1 -карбЪксимётилтетразРЛ-5-. . илтиометил)-З-цефем-4-карбрнрвоЙ. Кислоты с т. пл. 180°С (мед-леннбё расложениё) ЙК-и ЯМР-спектры срответствуют строению. . . ..
П р и м ё р 5. 7-(2-аминрметйл -1,4-циклогексадиенйлацетамйДо)-3(1 -карбркейметилтетра зол- 5-илтиоме-г тил) -3-Ц1ефем-4-карб6нЬ1вая кислота.
Раствор 0,80 г (0,003 моль) 2трет-бутоксикарбонйламииометил-1,4циклогёксадиенилуксуснЬй,кислоты и 0,303 г (0,003 моль) -триэти.ламина в 19,2 мл ТйГ перемешивают при и дОбавлййт 0,41 г (0,003 моль) изобутилхлорформиата . Смесь перемшивают 30 NOTH при и добавляйт раст-вор 0,003 моль 7-амйно-3-f1-карбоксиметилтетраз6л-5-илтиометйл) -3-ц;ефем-4-карбон эврй кислоты и 0,61 г (0,00 моль) ТЭА в 9,2мл 50% ТНГ. Пол5 енный раствор перемешивают 1,5ч при . ТНГ ртгоняют при Б мм и остаток промывают 2x30 мл эфира. затем .разбавляют наполовинуводой. Раствор подкисляют. В. i. io г продукта из стадии 15 суспендируют в 75 :мл воды. 2.Добавляют .10% едкий для рН 6,8-7,2 получают раствор иди частичный раствор. 3.Добавляют 1,5 г угла (Дарко. G - 60) и смесь суспендируют 0,5 ч при рН 6,8-7,2 (продолжают добавление 0,1-1 н, едкого натра,) . 4.Уголь отфильтровывают и .промывают 20 мл воды, которую добавляют в фильтрат. 5.Раствор с рН 6,8-7,5 из стадии 4 можно кристаллизовать при рН 2,53,0 или при pff 1,2-1,5 (с добавлением нее)..: в обоих случаях получают до 9 г кристаллической 7-(2-аминометилфенилацетамидо) -3- (1-.кй1гбо1«ж8 5§ йте. разол-5-илтиометил) -3-йефем-4-карбоновой кислоты, этот продукт частое получают в виде крйЬтайлйческргр моногидрата.. Прим е р 6. Дикaл.иЙ-7-(b-,чJt.-oкcифeнилaцeтaмидo)-3-(l-кapбoкcиметилт1етра зол- 5-и лтидаетил) - 3 -цефем 4 - карбоксила прдкисл яют до рН. 3,5 разбавл;. нее и продукт с.обирайт и, сушат 18 ч в вакууме над Р ОуПри 25С; получают. 1,55 г (54%) белого порошка. К вышеуказанной 7-/7сС-(2Трет-бутрксйкарбониламинометил-1,4цикло гекса:дие1йиладетамйдо)-3-(1-карбоксимётилтетраэря-5-илтиометил)-3-цёф.ем-4- карбонрвой кислоте добазляют 3,4 мл трифторуксуснсй кислоты и перемешивают 1 i . Раствор разбавляют 150 мя эфира и осадок собирают фильтрованием, ТриФторуксусную соль суспендируют в 3,4 мл воды и рН доводят ДР 4,5 разбавленным рас вором . Р.езиноподобный остаток растирают с водой, собирают и промы вают водой и ацетоном. Продукт сушат 18 ч в вакууме на4 Р ОоПри 25С и получают 53 м5 (15,2%) 7-(2-амин.ометил-1 4-циклогексадивнилацетамидо-3-(i-кapбoRcимeтилтeтpaзoл-5-Илтиb мetил) -3-цефем-4гкарбоновЬй к.ислоты с т. пл. (медленное разложени Найдено, 8: с 45,46; Н 4,68; N 17,09. . C2eHjjl,,j .. 0,5 dgO Вычислено, %: С 45,18; Л 4,55; N 18,4. ИК- и ЯМр-спектры соответствуют стр нию. 1„- . : . П р и М е р 7 . 7-(сС-амино-4рксжфенилацетамидб)-3-(1-карбоксиме тилтетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4 карбоновая кислота. ; : 1 раствору 2,7 г (0,01 моль) Д(-)-N-трет-бутрксикарбонил-п оксифе рлицина в 92 мл ТНГ добавляют i, i г (0,01 моль)-метилморфолина. Раствор охлаждают до и сразу добавляют ,4 г (.0,01 моль) 7-aминo-3-(l-кapбocимeтилтeтpaзoл-5-илтйoмeтил) -3-це-. ем-4-карбоновой кислоты и 1,1 г(0,01 моль)-метилморфолина в 50 мл одда. Раствор переме.шивают 1 ч, и НГ отгоняют при 30С/15 мм рт.ст. до бъема 45 мл, рН растврра понижают о 2;1:1 фосфорной кислотой и экстрагируют этилацетатом, промывают врдой, астворитель отгоняют .азеотропно до стеклопрдобного твердого вещества ПРИ 30 С/15 мм рт.ст. Остаток растирают с эфиром для исходной кислоты и собирают фильтрованием. Он рказался гигроскопичным, сразу его переносят в 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 1 ч. при 27°С. Раствор разбавляют 25 мл эфира, продукт отфильтровывают и суспендируют в 5 мл воды, рН смеси доводят до 3 концентрированным раствором и разбавляют 10 мл изопропанола. Светло-корич:невый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме нгш 24 ч, получают 300 мг 7-(cC-aми«or-4-oкcифeнилaцeтaмидo) -3- (1-карбоксиметилтетразол-5-илтисялетил)-3-цеФеМ-4-карбоновой кислоты с т. пл. 175с (сл.абое разложение) . Найдено, %: С 42,86; Н 4,55; N 15,39. С, Н , S2. 0,75 изо- С, Н О Вычислено, %: С 42,78; Н 4,44 N 17,32,. . - ; . . ИК И ЯМР-спектры соответствуют структуре. ЯМР-спектр н.е показ.ал на-, личия 0,75 моль изрпропилового спирта. . - - - . . . - : П р.и м е р 8. Тригидрат натриевой солй 7-(2-аминометялфенилацетамид6)-3-(l-кapбoкcимeтилтeтpaзoл-5-илтиoмeтил) -З-цефем-4-карбоновой кислоты .. . 1.10 г кристаллической 7-(2-аминометилфенилацетамидо)-3- (l -карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-ц«фем4-карбоновой кислоты суспендируют в 50 мл дистиллировамнрй вода. 2.10%тный едкий натр медленно Дрбавдяют при сильном перемешивании к суспензии при рй 7,4-7,7 получают раствор или почти раствор. 3.Добавляют 2 г угля Ларкр и смесь суспендируют 0,5 ч при рН 7, поддерясиваемом 1 н. едким натрем,. ... 4.Уголь отфильтровывают и промывают 10 мл воды. ПромЁшйу дрбавля.ют к фильтрату. 5.Раствор с рН 7,4-7,7 из стадаи 4 стерилизуют, от пирогенбв соответствующим асептическим фильтрованием и обработкой. Общее время, необходимое для ййрнчания стадий 3, 4 и 5, не должно превышать S ч. при комнатной ти впературе. 6.Применяя стерильную технику, к быстро перемешиваемому стерильному раствору из стадии 5 в течение 5 мин добавляют почти, равныйобъем (65 мл) стерильного, «е содержащего пирогенов, ацетона. 7.В течение 15-20 мин при быстром перемешивании добавляют еще 2 объема (120 мл) стерильного, не содержашего пирогёнов ацетона. Образо вались кристаллы, 8.Смесь перемешивают 10 мин. 9.В течение 15 мин добавляют еще 3 объема (180 мл) стерильного ацетона. Смесь перемешивают О,Ь ч. 10.Кристаллы отфильтровывают, пробивают 75 мл стерильного ацетона и сушат в вакууме при 45-50 С иЛ на воздухе при SQ-Se C 24 ч. Выход около 8,Й г...- . ... Свойства тригидрата натриевой со ли 7- (2-аминс 1етилфенйлацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтётразол-5-илтио метил) -З-цефал-4-карбоновой кислоты % вода (KF)--9,2-(теоретически 9,03% % натрия (пламенный фо.томётр)-4,0 ( ория 3,86%); растворимость в воде иг 500 мг/мл; стойкость в воде стоек не; менее 24ч при комнатной темпера туре/ . : ..: Формула изобретения 1. Способ получения цефалоспорин вьавс соединений формула , (H2$-Ji свояCHjCOOH г9е 9 -группы (рормл/ят . dHjKHz ч СНСО I ЙНдСО(Н)0 (Зниоо, КНСОИНСО КПК их эфиров, или солей, о т л ичающийся тем, что соедине ние общей формулщ BNH-р-т Ч О Y CHjOCOCH, СООН где R - атом водороЛа или имеет значения R, или его соль, идш легко гидролизуенлый эфир подвергают взаимодействию с соединением формулы .. - . ..1Г--|г- {iH-jfleeH.f при рН 6,4 - 7,,0 в щиюутствии буфет ра и при температуре 55-75 С с прследунвдим ацилированием полученного гфодукта, если R - атся водорода,. соединением общей формудвд RX, где R икюетвьтгеуказанные значения и X атом галогена или остаток эфирной или ангидридной группы, причета гид роксильные И аминогруппы защищены, темпера1туре О-2 5;° С в HttepTHOM растворителе, с последующим снятием защитных :аминр- и гидроксильных групп, если это необходимо, и выделением п юдуктов в свободном виде, в виде эфира или соли, источники информации, принятие во внимание при экспертизе I. Патент СССР № 425402, КЯ. С 07 р 501/60, .01.69.
