Способ получения 7-метокси-7- (2-ТиЕНил-2-уРЕидОАцЕТАМидО)- 3-(1-МЕТилТЕТРАзОл-5-илТиОМЕТил)-3- цЕфЕМ-4-КАРбОНОВыХ КиСлОТ Советский патент 1981 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

Изобретение относится.к способу получения новых антибисхгиков цефалоопсчриноаого ряда.

Известен способ получения 7-(2-. -тивнил-2-г№О1Ноацетамидо)-3-(1-метилтетразол-5-илтисвветил)-З-цефем-4 карбоновых кислот последовательньш вэагаюдействием 7-аминоцефапоспорано вой кИспоты с производным с амяног тиенилуксусной кислоты и 1-метилтетразол-5-тиолом fl.

. Известен также способ получения 2-уреидопроизводных 7-ациламидо-З-цеф -4-карбоновых кислот взаимодейсФв ем соответотвуюсдего dt-амииопроиззодного с цианатом I2l.

Целью изобретения является получение йовых цефглоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенеш средст воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известных реакциях способен получения 7-метокси-7-(2-тиенил-2-уреидоацетси идо)-3- (1-метилтетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновых кислот общей формулы О

KHCKHj ОСИ

-X vvnj

{ПЗ-сн-с-кн-f-f -If

-S

V 5

заключающимся в том, что смешанный ангидрид кислоты общей формулы

%

ОСнсоон

подвергёиот взаимодействию с соединением общей формулы

OCHj .H N-hrh

Q у CHjOCflCH,

JOOH

в среде растворителя при температуре от -10 до 0°С с последующим взаимодействием полученного продукта с цианатом щелочного или щелочноземельного металла в водной среде и образовавшийся Продукт подвергают дальней- шему взаимодействию с соединением общей формулы

1Г-М

Г

Н

ен:1

в фосфатном буферном растворе при рН от 6,4 до 3,0 при температуре от 60 Дб 20°С и целевой продукт выделяют.

Соединения формулы Г обладают широким спектром антибактериального действия против грамположйтельных и грс1мотрицательных микроорганизмов, таких, как Staphvlococcus aureus., Safmon«lla schottmucI leri , Proteus, vu Igaris, Escherichia coli и Streptococcus pvogenes.

Их можно использовать в качестве антибактериальных средств для профилактики, например, в монвдих или дезинфицирующих композициях, или для борьбы с инфекциями , вызываемыми вышеназванными микрсюрганизмами, их кюно применять ансьлогично тотву, как применяются цефалоспорин С, цефалотин и другие цефалоспорины. Так, соединение формулы Т или его физиоло.гически приемлемую соль, или эфир можно вводить различным видам животных в количестве от 1 до 200 мг/кг в день перорально или парентерально, в один или два-четыре приема для лечения инфекций бактериального происхождения .

До 600 мг соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли или эфира можно вводить перорально в виде дозированных форм, например в виде таблеток, капсул илк элексиров, или в виде инъекций инъекционных растворов в стерильной воде, получаекшх иэвестнюля в фармацевтической практике способами.

В мсмоощх или дезинфицирухшшх ксмпозициях (например, складского оборудования или оборудования молокозаводов) 0,01-1,0 вес.% подобшлх соединений свешивают с суспендированным или растворенн О4 обычным инергшт сухим водным наполнителем дпя приме-гнения при мойке или опрыскивании.

Соединения пригодны также в качестве пгацевой добавки в рацион .

Соединения в вьшеуказаншдх дозиррвках можно вводить перорально, однако можно и внутрибркшинно, подкожно, внутршшшечно или внутривенно.

Пример. 7- Г7-Уреидо-2-(2-тиенил} -ацетамиде -7-метокси-З- (1-;м1етилтетразол-5-йлтиЬметил)-3- -цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор 0,1 моль 2- п-метоксибензоксикарбб11иламино)-2- тиофенуксусной кислоты в 100 мл ацетона, содержащего 10,1 г триэтиламина при темпераtype переводят в смешанный ан

гидрид, обрабатывая в течение 30 мин 10,8 г этйлхлорформиата. К этому раствору прибавляют охлажденный (до ) раствор 0,1 моль бензгидрильного эфира 7-амино-7-метоксицег фалоспорановой кислоты в 400 .мл ацетона (1:1) , включанвдего 10,1 г триг этил 1мина,-и реакционную смесь энергично перемешивают при в течение 30-45 мин. Объем раствора уменьшают путем отгонки при пониженном далении и при основного количества ацетона. 1 л зтилацетата прибавляют к этому раствору и раствор промывают дважды по 200 мл охлажденного льдом 5%-ногЬ водного бикарбоната натрия , 100 мл воды, дважды по 200 мл 0,5 М. соляной кислоты и снова 100 мл водда. Этилацетатный раствор высушивают над , и отгоняют растворитель , получая бензгидриловый эфир 7- С2-(п-метоксибензилоксикарбониламино)-2-(тиенил-2)-ацетами- . .доЗ-7-метоксИцефалоспорановой кислоты. Свободную.аминокислоту получают растворяя 11 г эфира и 30 мл анизола в 150 мл трифторуксусной кислоты (охлажденной льдом) и поддерживая тектературу смеси в течение 20 мин. В-вакууме отгоняют (кислотный) растворитель. Остаток затирают эфиром и высушивают.

5 г 7-тиенилглицил-7-метоксицефалоспориновой кислоты и 1,4 г цианата калия растворяют в 35 мл воды. Смесь перемешивают 3ч, фильтруют в фильтрате создают рН 1,5 для высазвдения 7- С2-уреудо- 2- (2-тиенил) -ацетамидо -7-метоксицефалоспорановой кислоты. Раствор 0,026 моль указанной кислоты, 2,1 г NaHCOa и 3,8 г 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола в 200 мл воды в присутствии фосфатного буфера (рН 6,4) перемешивёиот 5 ч 30 мин при 60°С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, подкисляют до рН 3 и извлекают этилацетатом. Эфирный слой промывают насыщенным раствором NaC I , высушивают н.ад и отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая в виде осадка 7- 2-уреидо-2-(2-тиенил)-ацетамит до -7-метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтисллетил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту, т. пл. 170-175°С.

Формула изобретения . :

Способ получения 7-метокси-7-(2-тиенил-2-уреидоацетамидо)-3 -(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновых кислот общей формулы

ОСИ,

I чг v««g

|ri-CH-€-irfl-4-fh Г в Мх| %СООН

отлич ающийся тем, что смешанный ангидрид кислоты общей формулы..

«2

инв-снсоон Л$х

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

etej

«-hrh

. ,вввен5 воон ,

в среде растворителя при температуре от -10 до с последующим взаимодействием полученного продукта с цианатом щелочного или щелочнЬземюльного в водной среде и образовавшийся продукт подвергают дальнейшему взаимодействию с соединением о(ей форму юл

j- Л

Н

в фосфатном буферном .растворе при рИ от 6,4 до 3,0 при температуре от 60 до 20 С и целевой продукт вьвделяют.

Источники инфоцшацни, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент ОНА 364.1021, кл. 260-243, опублик. 1972.

2.Патент США 3673183, кл. 260-243, опублик. 1972.