Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1985 года по МПК C07D501/24 A61K31/546 C07D501/36 

где RiH n имеют указанные значения, комнатной с последующим, снятием защитв среде инертного органического растворителя при температуре от -10°С до

1138031 ной группы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы 1 CONH -N CHjRs СО ОН где R-, RX и ( - имеют указанные вьше значения; У - защитная группа, такая как триметилсилипьная, по;(вергают взаимодействию бензоилизоцианатом общей формулы Ш CONCO где и имеют указанные значения, или с бензоилкарбамоилхлоридом общей формулы IV CON-COC1 СНз

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков поринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения, биологи.чески активных производных (3о УРоил-1-уреидо)-Об-фенш1 (или -4оксифенил)ацетамидо -3-замещенной : -31-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием соответствующего 3-замещенного 7- ы-амино-«; -фенип (или -А-оксифенил) ацетамвдо цефалоспорина, возможно в виде его силильного производного, с соответствующим производным изоцианата или карбамоилхлорида в среде инертного органического растворителя при охлаждении l .

Цель изобретения - пол5Д1ение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных цефалоспорина формулы 1

CON-CONH R. где R, - атом водорода или метил; R,2 атом водорода или оксигруп1- ацетоксигруппа} П 2 Л(1чем обе ацетоксигруппы связаны с соседними ат-омами углерода °4 атом водорода или метоксиrpynnaj ацетокси-, 1,2,3-триазол-5шттио-, 1-метш1тетразол-5Ш1тио-ь или 5-метип- 1,3,4тиадиазол-5-ш1тио-группа, соединение формулы П Y защитная группа, такая как триметилсилильная;подвергают взаимодействию с бензоилизоцианатом формулы Ш где и Г) имеют указанные значения, или с бензоипкарбамоилхлоридом формулы IV.

:

сн-сокн

CHgRf

eooY

где и й- имеют указанные значения,

где Я и Q имеют указанные значения, в среде инертного органического райт ворителя при температуре от -10 С до комнатной с последующим снятием защитной группы и вьщелением целевого продукта в виде свободной кислоты. Основания, образующие соли, удаляются обработкой кислотой. ,,. Если взаимодействию подвергают бензоилизоцианат формулы Ш, то получают целевое соединение формулы 1 в котором атом водорода. В то же время в случае взаимодействия с карбамоилгапогенидом формулы IV п лучают соединение формулы 1, в кото ром метил. Обычно реакцию проводят в среде такого инертного органического раст ворителя, как например дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, этилацетат или дирксан. Любой растворитель, смешивающийся с водой, может использоваться в виде водной смеси. Хотя время реакции изменяется в зависимости от тем пературы и конкретных реагентов и используемого растворителя, обычно оно составляет от нескольких десятков минут до 24 ч., предпочтительно 0,5-5 ч. Выделение целевого соединения из реакционной смеси может быть осуществлено, например, экстракцией органическим растворителем, таким как дихлорметан, хлороформ или этил ацетат, хроматографией на силикагел с помощью ионообменных смол, сшитых декстринов, высокопористых поли меров стирола или акриловой кислоты Оптический изомер, например D илиЬ-изомер целевого соединения фор мулы 1, может быть получен при использовании оптически активного исходного соединения. Целевое соединение изобретения можно смещивать в рецептуры с различными фармацевтическими препаратами, приспособленнными для различных вариантов введения. Таким образом можно получить фарма цевтическую композицию для людей ил животных. Препараты получают, используя фармацевтические носители, разбавители и/или эксципиенты. В частности, для инъекции могут смешиваться эмульсии, растворы или суспензии в воде или масле.. Суппози торий также обеспечивается при.ис пользовании оснований, таких как масло, какао или другие глицериды. Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения, но обычно превышает О,1%, 14 как например 5-99%, предпочтительно 10-60 вес.%. Вводимое количество для людей , , обычно составляет 100-3000 мг в день для взрослых. Предпочтительной суточной дозой для взрослых является 500-2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа введения или частоты.введения. Способ получения предлагаемых соединений иллюстрируется следующими примерами. В этих примерах тонко- слойную хроматографию проводили с использованием в качестве носителя силикагеля 60F... (предварительно покрытые пластинки, производства.фирмы E.Merck, г. Дармштадт), в качестве проявителя использовали смеси: этил- ацетат-этанол-уксусная кщшота (25: 5:1 по объему) и этилацетат-этанолуксусная кислота-вода (10:4:2:1 по объему). Прим е р 1. а)Раствор 6,04 г триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору N-метил-3,4-диацетоксибензамида (15,0 г) и триметилсилилхлорида (6,49 г) в сухом дихлорметане (70 мл). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавляют раствор (82 мл) фосгена (42 мл) в cjocoM дихлорметане при температуре (-5)-5с с последующим постепенным доведением температуры смеси до комнатной. Избыток фосгена и используемого растворителя удаляют выпариванием при пониженном давлении, получая неочищенный N-(3,4-ди- ацетоксибензоил)-М-метш1карбамоилхлорид. Продукт растворяют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и, после удаления нерастворимых веществ фильтрацией, раствор готов дпя последующей реакции. ) N,0-Биc(тpимeтилcшIил)aцeтaмид (4,3 мп) добавляют к суспензии (-) -()-амино-о1-(4-оксифенил)ацетаТШдо -3-( 1,2,3-тpиaзoл-5-илтиoмeтип)-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты (4,0 г) в сухом дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет однородной. К этой смеси по каплям при перемешивании добавляют раствор (30 мп)N (3,4-диацетоксибензоил)-Н-метилкарбамоилхлорида (2,8 г) в сухом дихлорметане, полученный в примере 1а. После перемешивания при 5-10 С в течение 1,5 ч смесь упаривают при комнатной температуре и пониженном давлении насухо. К остатку добавляют сухой метанол и смесь снова упаривают при пониженном давлении насухо. К остатку добавляют 150 мл этилацетата и холодный насьщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь тщательно перемешивают при охлаждении ледяной водой. После удаления нерастЁоренных веществ вьщеляют водный слой и его рН доводят приблизительно до 1,0 холодной 2 н. соляной кислотой. Фильтрацией отделяют осадок,- промывают его водой (100 мл) и растворяют в 100 мл ацетона. Дцетоновый раствор обрабатывают активированным костным углем и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Обработка остатка ДИЭТШ1ОВЫМ эфиром (100 мл) дает 4,5 г (-)(3,4-диацетоксибензоил)3-метш1-1-уреидо -2-(4-оксифенш1)аце-у тамидо -3-(1,2,З-триазол-5-илтиометил1-3 ::цеЙем-4-карбонрвой кислоты. ТСХ: Ri 0,38, проявитель П. ИК-cneKTpi КВг , макс. ( 3700-2300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-Зб),5 (млн.доли): 3,18 (ЗН, синг.), 3,7 /2Н, шир.синг), 4,5 (2Н, шир. синг.), 5,05 (1Н.дупл., 0 5 Гц), 5,5-6,0 (2Н мульт), 6,7.7,5 (7Н, мульт), 9,37 (1Н, синг.). УФ-спектр (Eton) , Л макс, (им): 270, 280 (плечо). Цвeтнaя реакция с хлорным железомположительная (темно-зеленое окрашивание) . а) По методике, описанной в примере 16, (-)(3,4-диацбтоксибензоил)-3-метил-1-уреидо -2-(4оксифенил)ацетамидоЗ-3-(1-метил-1Нтетразол-5-илтиометш1)-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из (-) -ы-амино-ой-(4-оксифенил) aцeтaмидoJ о /, ,0 -гл3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил;3-цефем-4-карбон6вой кислоты. ТСХ: ,52, проявитель П. ИК-спектр: KBOj-AMaKc. () ,37002300, 1775, 1690, 1510. ЯМР-спектр;(ацетон-х (млн.доли); 2,29 (бН, синг.), 3,17 (ЗН, сине), 3,8 (2й, шир.), (ЗН, сине), 4,40 (2Н, шир.синк), 5,09 (1Н,дупл., J 5 Гц), 5,4-6,0 (2Н,мульт), 6,77,7 (7Н, мульт). б)По описанной выше методике (-)-об- 3-(3,4-дияцетоксибензоил)3-метил-1-уреидо -с -феНИЛацетамидо З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновуюкислоту получают из (-)-о,-аминоЫ-фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-Зцефем-4-карбоновой кислоты. ТСХ:Р 0,62, проявитель П. . ИК-спектр: КВг,-5макс. /см): 3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-dg), S (млн.доли) : 2,00 (ЗН, синг.), 2,28 (бН,синг. 3,15 (ЗН, синп), 3,5 (2Н, шир.синг), 4,6-5,3 (ЗН, мульт.), 5,6-6,0 (2Н, мульт.), 7,2-7,7 (8Н, мульт.). в)по описанной выше методике (-)(3,4-диацетоксибензош1)3-метил-1 -уреидо -oi,-( 4-оксифенил) ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем4-карбоновую кислоту получают из (-)-0(-амино-(у:-(4-оксифенил)ацета- . мипо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-кар-боновой кислоты. ТСХ:Ri 0,54, проявитель П. ИК-спектр, КВг,. (см), 3700-2300, 1775, 1740т1670, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-сЗ), S (млн.доли):2,00 (ЗН, синг.), 2,28 (бН,синг,),. 3,16 (ЗН,синг:), 3,5 (2Н, шир.синг.), 4,.6-5,3 (ЗН, мульт.), 5,5-6,1 (2Н, мульт.), 6,7-7,7 (7Н, мульт). г) По описанной выше методике (-)-Ы-3-((3,4-диaцeтoкcибeнзoил)3-метил-1-ypeидo7-фeнилaцeтaмидoJ -3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из 7-Г1) (-)-ft;-aминo-(i-фeнилaцeтамидо -3-(5-метил--1,3,4-тиадиазол-2илитиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ТСХ: R 0,50, проявитель П. ( ) ИК-спектр: KB, -5 макс. 3700-2300, 1775, 1690, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-cig), S (млн.доли) : 2,28 (6Н, синг.), 2,67 (ЗН,сийг.) 3,15 (ЗН, синц), 3,74 (2Н, шир.синг,). . (2Н, АВо), 5,12 (1Н, дуп.Л - - , , t ,.. . 5 Гц), 5,6-6,0 (2Н, мульт.), 7,2-7,7 (8Н, мультЗ. д) По описанной вьш1е методике 7U) (-)-«6-{(3-(3,4-диацетоксибензоил)3-метил-1-уреидо -Ы-(4-оксифенил)ацетамидо}-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из ()- iLaминo-od-(4-oкcифeнил)aцeтaмидoЗ-3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоиовой кислоты. ТСХ: R( 0,48, проявитель П. ИК-.спектр, КБ г, л) макс, (см ) 3700-2300, 1775, 1685, 1510. . - ЯМР- спектр (ацетон-dg) , 8 (млн.доли):2,28 (6Н, сит:), 2,68 (ЗН,синг.), 3,14 (ЗН, синг), 3,65 (2Н, шир. синг.), 4,41 (2Н, ABcj), 5,03 (1Н,дуп Гц), 5,5-6,0 (211, мульт.), 6,6-7,6 (7Н, мульт). е) По описинной выше методике 7-) (-) -5i-(3-(3,4-диацетоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -oi-фенилацетами (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту получают из )(-)-o-aминo-oi-фениладе тамид ( 1-метил-1Н-тетразол5-илтиомеТил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты. ТСХ: R 0,55, проявитель П. ИК-спектр: КВп,9макс. (см ): -3700-2300, 1775, 1690, 1510. ЯМР-спектр (ацетон- g), S (млн,доли) : 2,27 (6Н, синг.), 3,13 (ЗН,сини 3,75 (2Н, шир. синг.). 3,93 (ЗН, синг.), 4,37 (2Н, шир, синг.), 5,11 С1Н,дупл., 5 Гц), 5,6-5,9 (2Н, мульт:), 7,2-7,7 (8Н, мульт.), и) Но описанной выше методике, соединение (-)-)(3,4-диа- цетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо oi-фенилацетамидо -7Ы-метокси-3-аце: токсиметил-З-цефем-4-карбоновую кисj лоту получают из (-)-об-аминоi о(,-фенилацетамидо J -7о -метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбононой кис лоты.1 ТСХ: R 0,60, проявитель П ИК-спектр: КБ), макс. (): 3370-2300, 1775, 1740-1680, 1505. ЯМР-спектр (ацетон-() , (млн.до ли):2,01 (ЗН, синг.), 2,28 (6Н, синг 3,17 (ЗН, синг.), 3,2 (2Н, шир.синг 3,50 (ЗН, синг.), 4,91 (2Н, ABq), 5,09 (1Н, синг.), 5,72 (1Н,дупл., 7 Гц), 7,2-7,7 (8Н, мульт.), 8,60 (1Н, синг.), 9,85. (1Н, дуп., Гц з) По описанной выше методике 7R в (-)(3,4-диацетоксибензоил)3-метил-1-уреидо -о4-фенш1ацетамидо7ог-метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол5-ш1тиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту получают из (-)-о -амино- о{-фенилацетамидо -7о6-метокси-3(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)цефем-4-карбоновой кислоты. ТСХ: R 0,54, проявитель П. ИК-спектр KBr,S макс. (с,): 3700-2300, 1775, 1720-1680, 1510. ЯМР-спектр (ацетон- ), (млн.) : ЯМР-спектр (ацетон-сЗ/) , S (млн.доли): 2,28 (6Н, синг.), 3,16 (ЗН,синг.), 3,48 (ЗН, синг.), 3,8 (2Н, шир, синп), 3,94 (ЗН, синг.), 4,36 (2Н, АВц), 5,03 (1Н, синг.), 5,70 (1Н,дупл.,,7 7 Гц), 7,2-7,6 (8Н, мульт.), 8,6 (1Н, синг.), 9,82 (1Н,душ1.,:) 7 Гц) . Пример 2. а. ОксаЛилхлорид (5,3 г) прибавляют к раствору 4,0 г 2,3-диацетоксибензамида в 1,2-дихлорэтане (40 мл) при перемешивании и охлаждении. Смесь постепенно нагревают до температуры кипения и оставляют взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем растворитель и избыток оксалилхлорида отгоняют при пониженном давлении и получают 2,3-диацетоксибензоилизоцианат, который растворяют в высушенном дихлорметане (40 мп) для последующей реакции. б.М ,0-Бис(триметилсилил)ацетамид (20 мл) по каплям добавляют к суспензии 12 г 7-|1)(-)-й -амино-о -фенилацетамидоЗ-3-(1-метил-1Н-тетразол5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл сухого дихлорметана при комН.тной температуре и продолжают перемешивание до тех пор, пока смесь не станет однородной. При 5-10 С и перемешивании к этой смеси по каплям добавляют раствор 2,3-диацетоксибензоилизоцианата, полученного по примеру 2а, в сухом дихлорметане. После перемешивания смеси при той же температуре в течение 2 ч смесь выпаривают досуха при KOM-I натной температуре и пониженном давлении и после добавления сухого метанола к остатку смесь снова выпаривают досуха при пониженном дав- i. лении.- Смесь 250 мп этилацетата и холодного насьпценного раствора бикарбоната натрия (300 мл) добавляют к остатку и смесь тщательно перемешивают при охлаждении водой со льдом. После удаления нерастворенных веществ выделяют водный слой°и доводят его рН приблизительно до 1,0.холодной 2н. соляной кислотой. Осадок отделяют фильтрацией, промывают 100 мп воды и растворяют в 150 мл ацетона. Раствор обрабатывают активированным костным углем и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить неi пользованный растворитель. При обработке остатка 100 мл диэтилового эфира получают 7 г (-)(2, - диацетоксибензоил)-1-уреидо| -й- фенилацетамидо}-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого, порошка. ИК-спектр, КВг,- макс, (см): 3700-2300, 1775,. 1690, 1530, 1490. ЯМР-спектр (ацетон-dg), 8 (млн.до ли) :2,28 (6Н, сии::), 3,75 (2Н, шир. синп), 3,95 (ЗН, синг.), 4,4 (2Н, шир. синг.), 5,07 (1Н, дупл. Гц 5,6-6,0 (2Н, мульт.), 7,2-8,0 (8Н, мульт.). Пример 3.N ,0-Бис-триметилси лил ацетамид (2,9 мл) добавляют при , комнатной температуре к суспензии (-)-о -амино-в6-фенйлацетамидо)-3 (1-метил-1Н-тетразол-5-ш1тиометил)З-цефем-4-карбоновой кислоты (4,0 г в сухом хлороформе (50 мл) и смесь однородно перемешивгцот. После охлаж дения смеси при температуре (-10)(-5)® С к ней добавляют по каплям ра створ W-(3,4-диaцeтoкcибeнзoил)-Nметилкарбамоил хлорида (2,8 г), полученного в примере 1а, в дихлорметане (30 мл). 3110 Смесь перемешивают при температуре 0-3 С в течение 2ч, выпаривают при комнатной температуре при пониженном давлении. К остатку добавляют высушенный метанол и опять выпаривают при пониженном давлении досуха. После добавления к остатку зтилацетата (150 мл) к смеси при перемешивании добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой извлекают и его рН доводят до 1 добавлением 2н. холодной соляной кислоты. Получившийся осадок собирают фильтрованием, промывают дистиллированной водой (100 мл) и растворяют в ацетоне (100 мл). Раствор обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. После добавления диэтилового эфира остаток растирают в порошок и собирают фкпъТрованием. Твердое вещество высупшвают пои комнатной температуре на воздухе с получением 3,8 г 7-fO(-)1)(3,4-ди-ацетоксибензоил)-3-метил-. 1-уреидс -оС-фенш1ацетамидо -3-( 1-ме , тил-1Н-тетразол-5-илтиометш1)-3- цефем-4-карбоновой кислоты . Продукт идентифицируют тонкослойной хроматографией, ИК- и ЯМР-спектроскопией. Он идентичен соединению, полученному в примере 1е.