(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФТАЛАЗОНА
1
Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фтапазона общей формулы
Предлагаемый способ получения соедине НИИ формулы I заключается в TOMt что соединение обшей формулы цию преимущественно проводят в присутств галоиде металла, например, хлорида кальц бромида, магния, бромида лития, хлорида алюминия или иодида лития. Пример. 1)Получение 5,7-диметил-6-этоксикар бонил-3-окси--3- детилфталида. Смесь 7,8 г ангидрида 4,6-диметил-5-этоксикарбонилбензол-1,2-дикарбоновой кислоты (т.пл. 80-81 С), 6,5 г малоновой кислоты, высушенной нагреванием при 1ОО С в течение 10 ч и 7 мл абсолютного пиридина греют 15 ч при 80-85 С. Охлаждают добавляют 1О%-ную соляную . jcиcлDтy и смесь экстрагируют хлороформом Органический слой промывают водой и экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Экстракт подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Затем его сушат сульфатом магния и отгоняют растворитель Остаток перекристаллизовывают из эфира в смеси с гексаном. Получают 5,4 г 5,7-диметил-6 этокси-карбонил-3-окси- -3-метилфталида (А), Выход 62%, т,ил. 11 12О°С. 2)Получение 6,8-диметил-4,7-диэток ка 5бонил-1- талазона. К раствору 1,32 г продукта А и 1 г е кого калия в 1ОО мл воды по каплям до- бавляют при перемешивании раствор 1,58 перманганата капия в 8О мп воды. После перемешивания в течение 1,5 ч, выпавшую двуокись марганца отфильтровывают, трат насышают двуокисью углерода, К расо вору добавляют 5 m 80%-ного гидрата ги разина, затем раствор нагревают при 7О- 80 С 2 ч. Охлаждают, раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 11 г 6,8-диметил-7 -этоксикарбонип-1-фтапазон-4-карбоновой кислоты с т.пл, 216-218(57 Полученный продукт нагревают с абсолютным этанолом и концентрированной серНой кислотой с обратным холодильником с последующей обработкой смеси обычным спо собом и получают 6,8-диметил-4,7-диэтокс карбонил-1-фталазов (Б), т.пл. 159-161 С Выход 90-95%. 3)Получение 6,8-.диметил-7-этоксйкарб нил-4-оксиметил-1-)талаз она. К перемешиваемому раствору 5ОО мг боргидрида натрия в 200 мл этанола прр- циями добавляют 1,4 г продукта от -5 С до О С, затем к раствору по каплям добавляют 70О мг безводного хлористого кальция в 200 мл этанола. Перемешивают 3 ч при такойже температуре, смесь выстаивают в течение ночи при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении и разбав/1яют водой, и уксусной кислотой до рН 5. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода. Получают 1,2 г 6,8-диметил-7-этоксикарбонил-4-оксиметил-1-фталазона, т.пл. 171172 С. Вычислено, % : С 6О,86; Н 5,84; N10,14 %H, Найдено, % : С 60,78; Н 5,80 ; N 10,34. 4) Смесь 1,4 г 6,8-диметил-7-этоксикарбонш1-1-4)талазон-4-карбоновой кислоты и 2О мл хлористого тионила кипятят с обратным холодильником 3 ч на паровой бане. Избыток хлористого тионила отгоняют при 5О . К остатку добавляют 10 мл сухого бензола, а затем бензол отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 1О мл сухого диоксана, к раствору добавляют при перемешивании приО-5°С 6ОО мг {viaBH в 20 МП диоксана. Перемешивают еше 2 ч, затем раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют водой. Раствор немного подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленным раствором карбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магн1ш, а затем упаривают. Остаток перекристаллиаовывают из этанола и полу ают 85О мг кристаллов, т.пп. 171-172°с. , Полученный продукт, а также 6,8-димотил-7-этоксикарбонил-4-оксиметилфталазоном-1, описашшгй в примере 1 п. 3, идентиф1щированы по т.пл. ИКи масс-спектроскопически. 5). К суспензии содержащей 2,8 г 6,8-димет1ш-7-этоксикарбонилфталазон-4-кароновойкислоты, 1 г триэтиламина и ЗО мп теграгидрофурана, добавляют по каплям ри при перемешивании 1,1 г этиловое фира хлормуравьиной кислоты в 5 мл тетраидрофурана. После перемешивания в течение аса выпавшие в осадок кристаллы отфильтовывают. Фильтрат добавлявэт по каплям к аствору1,3г К|аВНч в ЗО мл воды при еремешивании при 10-15С . Раствор пеемешивают еще 4 ч, а затем слегка Подисляют разбавленной соляной кислотой. рганический слой отделяют,..,и водную фазу кстрагируют этилацетатом; Органический . псойиэкстракгсоединяют, промывают разавленным paicTBopoM карбоната натрия и одой, высушивают сульфатом магния. Остаок перекристаллизовывают из этанола и получают 2 г кристаллов, т.пл. 171-172 С. Пропукт идентифицирован как б.З-ппметил-7-втоксшсарбонил-4-окс иметилфталаз он-1 ИК- и масс-чзпектроскопически. 6). К суспензии 1,2 г 6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-4)талазон-4-карбоновой кислоты в 10 мл диглима добавляют по частям 800 мг безводного алюмирия. Раст вор охлаждают до и при перемешивании добавляют раствор 1,1 г ,в 5 мл диглима. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, а затем разбавляют водой. По лученный раствор слегка подкисляют разбав ленной соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают. Остаток перекристаллиз(эвывают из этанола и получают 750 мг кристаллов, т.пл, 171-172°С , Продукт идентифицирован как 6,8-диметил-7-этоксикарбонил-4-оксиметилфталазон-1 ИК- и масс-опектр скопически. П р и М е р 2. Как описано в примере исходя из аддукта Дильса-Альдера - метилизодегидроацетата и диметилацетилендикарбоксилаТа получают следуюш.ие продукты ангидрид 4,6-диметил-5.-метоксикарбони бе1зол-1,2-дикарбоновой кислоты, т.пл. 129 131 С (перекристаллизация из эгипацетат/ гексан)} 5,7-диметил-6-метоксикарбонил-3-окси-3-метилфталид, т.пл. 104--108 с (перекристаллизация из этилацетат/гексан); 6,8-диметил-7-метоксикарбонил-4-карбокси-1-фталазон, т.пл. 221-223°С (перекристаллизация из метапола); 6,8-диметил-4,7-дйметоксикарбонил-Д.-фталазон, т, пл. 240-2. (перекристал лизация из метанола); 6,8-димет1т-4-юксиметил-7-метоксикарбонил-1-фталазон, т. пл. 204-205 С . (перекристаллизация из метанола) ЯМР спектр (измерен в диметипсульфоксиде d (3- : 2,4 (§ ,ЗН), 2,7 (S,3H), 3,95(, ЗН), 4,6 (ci,2H), 5,3 {широкий, 1Н), 7,8 (6,1Н). П р и м е р 3, Соединение общей формулы , где Т п. - метил. Т и Я. вместе образуют метиленовую группу, получают следующим образом. Раствор 3,2 г 6,8-диметип-4,7-диэтокс карбонил-1-4}и;алазона, 1,9 г N -бромсуквдшимида и 100 мг перекиси бензоила в 20О мл четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником 2 ч.-Растворитель отгоняют, остаток экстрагируют этипацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель отгоняют. Остаток перекристалл из овывают из этилацетата и получают 2,86 г 8-бромметил-4,7-диэтокси-карбонил -в-метил-1-фталазона, т.пл. 185-190°С, 1,2 г продукта нагревают в вакууме при 185-ТЭСРС 40 мин на масляной бане. Полученную твердую массу перекристаллизовывают из ацетона и получают соединение формулы О-СЯ12 о которое не плавится при ЗОО С. К перемешиваемому раствору 45 г боргидрида натрия в 6О мл этанола порциями добавляют 112 мг соединения Ш при температуре от -5°С до О°С, затем по каплям добавляют раствор 50 мг безводного хлористого кальция в 4О мл этанола. Полученный раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем упаривают в вакууме до 29 мл. Концентрат разбавляют водой и разбавленной соляной кислотой доводят рН до 4-5, экстрагируют этилацетатом. Растворитель отгоняют из экстракта и остаток перекристаллиаовь1вают из ацетона. Получают соединения формулы CHgOH о Соединение не плавится при ЗОО С. ИК-спектр (в КВг): 34ОО (широкий), 176О, 1640, .1610, 1355 ЯМР-спекте (измерен в диметилсульфоксиде- 2,75 (2Н), 4,7 (fe,2H), 5,45 (широкий, 1Н)} 5,7 te,2H), 8,05 (§1Н), 12,9( & 1Н); масс-спектр 246 (М). Формула изобретения 1. Способ получения производных лазона формулы де - водород или алкил С.-Сд; R «l динаковые или различные и означают алкил 3 EJ водород или алкил С| --Сё ; ли IR и1, вместе образуют незамешенную
7 или метил- или этил- з.-1мешенную метилено вую группу, отличающийся тем, что соединение фррмулы гцеТ. , 3 имеют вышеуказанные значения, 2 - галоид или азидо-, оке и или алкоксигруппа или группа формулы 8О ОСОТ , где Т - метил ьная или этильяая группа, подвергают взаимодействию с комплексным гидридом щелочного металла в присутствии растворителя, с последующим выделением целевого продукта. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в присутствии галоида металла. Источники информации, принятые во внимание при экс пери зе: 1. Патент Бельгии № 787139, кл. С O7d, 3.08.1972.
