Способ получения биологически активных конденсационных полимеров Советский патент 1985 года по МПК C08G12/08 

Oi

сх

,Б а

- -biJicj,, 4

00 Изобретение относится к получению новых конденсационных полимеров на основе производных п-аминобензойной кислоты - анестетиков: анестезина, новокаина5 новокаинамида и дикаина. Известно, что ароматические амины и их производные при реакции с формальдегидом в кислой среде при нагревании конденсируются в полимерные соединения Дизамещенные ароматические амины при этом образуют линейные конденсаты не тершсаще растворимости ij . Однако обладая гипотензивным эффектом, они не обезболивают. Цель изобретення - получение оли1омерных продук-гов конденсации, обла дающих, обезболивающим эффектом. Достигается это тем, что для конденсации с полуторным избытком формальдегида в кипящем водном растворе при рН 1-2 и атмосферном давлении бе рут соединение, выбранное из группы: л-гюргидраты анестезина, хлоргидраты и/или йодметийаты дикаина, новохаина, новокаиианида. Отгонку вьщеляющейся в- результате конденсации воды проводят в вакуут е водоструйного насоса. Очищают полученные смолы трехкрат ным растворением в воде и высалдавакием ацетоном. Сушат ввакуум Сут11Иль ном шкафу при , Полученные новолаки имеют степень полимеризации 4-10 и представляют собой хрупкие янтарно-желтого цвета смолы, размягчающиеся при температуре выше 50-70 С и за исключением производного анестезина , растворяющиеся в воде. Пример 1, 8,25 г анестезина помещают в колбу на 100 мл, прибавля ют 30 мл дистиллированной воды, I мл концен.-рированной соляной кислоты, 2 г параформа и нагревают на кипящей водяной бане 3 ч, а затем присоединяют к водоструйному насосу и отгоняют воду при той же темпет атуре В остатке получают густое масло янтарного цвета, не растворимое в воде, и очищают переосаждением из спиртового раствора в воду. Выход около 6,5 г (73%), т,пл. ;з(ыз5с. fj Р и е р 2, 6,8 г солянокислого новокаина растворяют в 30 мл дистЯплкрованной воды, прибавляют1 мл кокцоктрировзнной соляной кислоты (уд. ), 1,65 г параформа и 8 нагревают на кипящей водяной бане 2,5-3 ч. После этого колбу присоединяют к водоструйному насосу, отгоняют воду и избыточный хлористый водород.Оставшееся густое янтарного цвета масло растворяют в воде, фильтруют и по каплям выливают в ацетон. Ёьшавший осадок несколько раз промывают ацетоном и сушат в вакуумсушильном шкафу. Получают хрупкий полимер, размягча ощийся при 60-70С и легко растворяющийся в воде. Выход около 6,2 г (85%), т.пл. 210-230С. Пример3.6,8г хлоргидрата новокаинамида растворяют в 30 мл дистиллированной воды, прибавляют ::1 СП концентрированной соляной кислоты (уд, вес. 1,19), 1,15 г параФорма и нагревают на кипящей водяной бане 2,5-3 ч. После этого колбу с реакционной смесью присоединяют к водоструйному насосу, отгоняют воду и избыточный хлористый водород.Оставшееся желтое густое масло растворяют в 20-25 мл дистиллированной воды и высаживают ацетоном. Очищают трехкратным -переосаждением из воды в ацетон. Сушат в вакуум-сушильном Шкафу при 60-80°С. Полимер размягчается при 60-70°С, плавится при температуре 75-85 С. Легко растворим в воде. Выход 6 г (около -80%). При.мер 4. К 11,8 г основания . новокаина, полученного при обработке солянокислого новокаина эквимолекулярнь м количеством едкого кали в воде, прибавляют 7,2 г йодистого метила, растворённого в .30 мл бензола и нагревают с обратным холодильником 2-3 ч. Выпавший йодметилат новокаина фильтруют и сушат в вакуумсушильном шкафу. После этого 10 г полученного вещества растворяют в 30 мл дистиллированной воды, прибавляют 1 мл.концентрированной соляной кислоты (уд.вес. 1,19), 1,5 г параформа и нагревают на кипящей водяной бане 2,5-3 ч. Затем колбу присоединяют к водоструйному насосу и продолжают нагревание до получения вязкой смеси. После этого полимер растворяют в воде, по каплям высаживают.в ацетон и фильтруют. Очистку проводят трехкратным переосаждением из водных раст-воров в ацетон. Сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60-80 с. Выход, 9 г (85%), т.пл. 150 165 С. Аналогично получают четвертичную соль новолака новокаинамида. Состав-и свойства полученных соединений приведены в табл.1. Физиологическая активность соединений в экспериментах на белых мышах приведена в табл.2. О биологической активности соединений судят по токсичности и аналгезирующему эффекту. Критерием биологической активности являются дозы (мг/кг) половинной выживаемости беспородных белых мышей (ЛДл ), вычисленные методом Литч филда и Вилкоксона в модификации Рота при внутрибрюшном введении вод ных растворов веществ. Обезболивающее действие исследуют по величинам резорбтивного аналгезирующего эффек та, наблюдаемого в различные сроки (30,60 и 120 мин) после внутрибрюшного введения соединений в условно терапевтических дозах, равных 10% ЛДй . Аналгезирующее влияние оп ределяют по повышению порога болево чувствительности кожных покровов конечностей мышей, регистрируемого в (вольтах) при нанесении электрического раздражения непрерывной серией импульсов с длительностью ка дого 50 MCj подаваемой от стимулято ра ИСЭ-Oj. Вторым методом определе,ния порога болевой чувствительности является метод раздражения, при котором животное помещают на стеклянную пластинку с температурой +53 С. и регистрируют время в секундах, с момента начала контакта с пластинко до момента облизывания задних конечностей. Аналгезирующий эффект вещест выражают в процентах по отношению к величинам порогов болевой чув ствительности до их введения. Уровень вероятности при статической обработке данных ,05. Установлено, что токсичность прои водных новокаина и новокаинамида значительно увеличивается, что вьфа жается снижением величин ЛДзь . Так, токсичность новолака новокаина и четвертичной соли новолака новокаина увеличивается по сравнению с токсичностью новокаина соответственно в 1,6 и 69,2 раза. Токсичность новолака новокаинамида и четвертичной соли новолака новокаинамида усиливается по сравнению с токсичностью новокаинамида соответственно в 39j6 и 108,1 раза (табл.2, графа 2). В описанных опытах дозы новолаков и четвертичных солей новолаков новокаина и новокаинамида, приближающиеся к ЛДй и превосходянще ЛД , в отличие от исходных соединений .вызывают сильную дефекацию и мочеиспускание, что свидетельствует об их спазгполитическом влиянии на. кишечник и мочевыводящие пути. Исследование порогов Ьолевой чувствительности показало, что для новолаков новокаина, новокаинамида и четвертичной соли новолака новокаина характерен такой же аналгезирующий эффект, что и-для их исходных продуктов (различия величин эффектов были статистически недостоверными). Что же касается четвертичной соли новолака новокаинамида, тоее аналгезирующий эффект превосходит таковой у новокаинамида как при электрическом (соответственно в 5 и 5,5 раза через 30 и 60 мин), так и при термическом (соответственно в 3,3, 2,4 и 1,9 раза через 30, 60 и 120 мин после введения препарата) раздражениях (табл.2, графа 3). Следует подчеркнуть, что равные . аналгезирующие эффекты новолака новокаина, четвертичной соли новолака новокаина, также как и новолака новокаинамида достигаются при применении последних в гораздо меньших дозах, чем дозы соответственно новокаина и новокаинамида (табл.2, графа 3). Такое же соотношение наблюдается и меящу аналгезирующим эффектом и условно терапевтическими дозами новокаинамида и четвертичной сои его новолака. Указанное обстоятельство может иметь определенное практическое значение с точки Зрения значительно меньего расхода новых соединений по сравнению с расходом применяемых в настоящее время анестатиков. В то е время получение новолаков не редставляет трудностей, так как в ачестве сырья используют доступные недорогие вещества. Кроме того, аппаратурное офопмление способа несложно .

ем о)

сг

S

ч ю се

н

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИаЛОГИ- ЧЕСКИ АКТИВНЫХ КОНДЕНСАЦИОННЫХ ПОЛИМЕРОВ, включающий взаимодействие ароматического соединения, содержащего аминогруппу, с формальдегидом при нагревании в водной среде, о т- личающийся тем, что, с це^ лью получения соединений, обладающих обезболивающим действием, в качестве ароматического соединения, содержащего аминогруппу, берут соединение, выбранное из группы: хлор- гидраты анестезина, хлоргидраты и/или йодметилаты дикаина, новокаина, новокаинамида, причем взаимодействие осуществляют при рН ]-2.