Способ получения сложных эфиров алкалоидов ряда абурнамина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D519/04 A61K31/4375 A61K31/475 

Предлагается способ попучания новых сложных эфиров алкалоидов ряда эбурнами на и их солей. Эти соединения могут быть представле ны следующей/формулой где Х У йредст(вГвляют собой группу - или-С; - R - алкоксигруппа, с1)держашая 2-4 ат ма углерода, или аллилокси-, оксиэтоксиили гапогенэтоксигруппа. Известен способ попучения сложных эф ров аповинкамина действием на аповинками новую кислоту гидроксилсодержащими соединениями Б хлористом метилена в присутствии цициклогексилкарбодиимида Ij. Однако этот способ достаточно сложен ц имеет ограниченное применение из-за Высокой дегидратирующей активности дицик- йогексилкарбодиимида, в связи с чем рннеприменим для получения предлагаемых соединений. Новые сложные эфиры алкалоида указаг ной общей формулы синтезируют следующим образом. Аповннкаминовую кислоту или винкаминовую кислоту подвергают взаимодействию с алкипгалогенидом, содержащим 2-4 атома углерода, с алпялгалогенидом или с алкилгалогенрдом, замещённым галогеном или. гидроксипом.-, и при необходимости полученные такими способами новые алкалоидные сложные эфиры типа эбурнами- яа указанной общей формулы выделяют в свободном виде или превращают в соответствующие соли с кислотой или в четвертичные соли взаимодействием с минеральной или ганической кислотой или с гапоидалкилом соответственно. Процесс ведут в среде полярного органического-Растворителя, например в этаноле, в присутст гн.лабытка этерифицирующего агента. Способ предпочтительно проводаУ следующим образом. Если реагентом явпяется ал- кипапкенип, замещенный апкипарапкип- или (эрипгапогенид, то в качестве реакционной среды испопьауют безводный спирт ипи избыток соответствующего гапоидпроизводного. В каждом из этих случаев этерификацию проводят при температуре кипения реак ционной смеси с обратным хоподипьником в течение нескольких часов. Выделяют криста пический сложный эфир с помощью фазообменной очистки, описанной далее. Реакционную смесь концентрируют при пониженном .давлении, концентрат разбавляют водным раствором кислоты, водно-кислотную смесь подщелачивают, продукт экстрагируют органическим растворителем, органический раст вор упаривают и остаток перекристаллиаовы вают. Таким способом получают кристаллические соединения указанной общей формулы Исходные соединения известны. Можно исходить из оптически активных соединений а также из рацематов. Пример 1. Этиловый эфир винкаминовой кислоты. 1 г (О,ОО29 мопь) винкаминовой кисло ты и 0,11 г (О,ОО27 моль) Гидроокиси натрия растворяют в 50 мл безводного эта нрпа. К раствору добавляют. 0,35 г (О,О029 мопь) этипбромида и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Во время этой операции из раствора начинает выпадать кристаллическое вещество. Полученные кристаллы растворяют, добавляя О,О1 г гидроокиси натрия. После этого в раствор вводят еще 0,1О гэтилбромида и реакционную смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор охлаждают и выпаривают досуха в вакууме растворитель. Остаток растворяют в 300 мл метиленхлр рида и раствор экстрагируют 1ОО мл 5%ного водного раствора гидроокиси натрия для удаления непрореагировавшей винкамино вой кислоты и бромистого натрия, образова шегося в реакции. Органический спой отделяют и сушат над безводным карбонатом капия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 2О мл мета.;Нопа и раствор оставляют, стоять при примерно в течение10 час. Выделенный кристаллический продукт очищают перекристаллизацией избезводного этанола. Получают 0,82 г(75,90%) этилового эфира винкаминовой кислоты. По данным анализа методом тонкослойной хроматографии (ТСХ продукт является однородным, т. пп. {Бетиус),оС +63,6 (, пиридин). Найдено,%: С 72,03; Н 8,28; N7,47. Вычис71ено,%: С 71,71; Н 7,66; N7,70. Структуру продукта идентифицируют по го ИК-спектру (сложноэфирная связь провляется при 5,71 мк). П р и м е р 2. Аллиловый эфир винкаиновой кислоты. 1 г (0,0029 моль) винкаминовой кисоты и 0,11 г (0,0027 моль) гидроокисТ натрия растворяют в 120 мл безводного танола. раствору добавляют 0,5 г (0,О041 моль) бромистого аллила и реакционнувэ смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Образование аллилового эфира винкаминовой кислоты контролируют методом ТСХ. Когда пятно винкаминовой кислоты исчезнет, кипячение прекращают. Раствор охпаждают и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 200мп 2%-ного. водного раствора серной кислоты и раствор дважды по 200 мп экстрагируют бензолом. рН отделенной водной фазы доводят до 8, добавляя водный раствор аммиака, после чего С71егка щелочной раствор 5 раз (по 20О мл) экстрагируют бензолом. Полученный органический раствор сущат над безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в Ю мл безводного этанола и полученный раствор оставляют стоять при О- 2 С примерно в течение 10ча$ Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из безводного этанола. Получают 0,84 г аппиповЬго эфира винкаминовой кислоты (75,6%). По данным анализа методом ТСХ выделяют однородный продукт, т. пл. 23бС (Бётиус). Найдено,%: С 72,48; Н 7,40; N 7,41. Вычислено,%: С 72,60; Н 7,41;М7,39. Структуру продукта идентифицируют по его ИК-спектру (сложноэфирная связь проявляется при 5,72.мк). Пример. З. -Гидроксиэтипс вый эфир :винкаминовой кислоты. 1 г (0,0029 моль) винкаминовой кислоты и ОД1 г (0,0027 мопь) гидроокиси натрия суспендируют в 10 мл этипенхпорида, после чего твердые вещества растворяют в реакционной среде при Нагревании. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Образование сложного эфира конт ррлируют методом ТСХ. Когда пятно, относящееся к винкаминовой кислоте, исчезает, кипячение прекращают. Раствор охпаждают и к нему добавляется 5ОО мл 2%-ного водного раствора серной кислоты. рН кислого раствора доводят до 8, добавляя 5%-ный водный раствор гидроокиси натрия. Осадок отделяют. Смесь 5 раз (по 2ОО мл) экстрагируют бензолом. Органический раствор отделяют, сушат над безвгдным карбонатом

капия и фипьтруют. Бензольный раствор выпаривают досуха и остаток перекрйстаггпнзовывают из 10 МП эфира. Эфирный раствор оставляют стоять в течение 10 час, после чего выпавшие, крисгаппы отфильтровывают

и перекристалпизовывают из безводного метанопа.

Получают 0,72 (64,2%)р - гидроксиэтилового эфира винкаминовой кислоты. По даным анализа методом ТСХ получают однородный продукт, т. пл. 171°С (Бётиус).

Найдена,%: С 69,28; Н 7,88; N7,58.

Вычислено,%: С 68,66; Н 7,36; N7,32

Структуру продукта идентифицируют по его ИК-спектру (сложноэфирная связь проявляется при 5,79 мк).

Пример 4.-Хлорэтиповый эфир винкаминовой кислоты.

1 г (0,0029 моль) винкаминовой кислоты и 0,11 г (О,ОО27 мопь) гидроокиси натрия растворяют в 8О мл безводного этанола. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 4О мл безводного ацетонитрила и к полученному раствору добавляют 20 м 1,2-дихлорэтана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Образование эфира контролируют методом ТСХ. Когда пятно, относящееся к винкаминовой кислоте, исчезает, нагрева- ние прекращают. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и сухой остаток растворяют в 2ОО мл 2%-ного водного растворр серной кисгюты. рН кислогораствора доводят до 8, добавляя 5%.-ный водный раствор гидроокиси натрия. Осадок отделяют. Смесь 5 раз (по 2ОО мл) экстргируют бензолом и органический слой сушат над безводным карбонатом калия. Бензольный раствор фильтруют и фильтрат вы- пвривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток перекристаллийовывают из 10 мл эфира и полученные кристаллы снова перекристаллизовьшают из безводного метанола., , .

Получают 0,63 г (57,6%) хлорэтиловог эфира винкаминовой кислоты. По данным ТСХ получают однородный продукт т, пл. 218°С (Бётиус).

Найдено,%: С 65,21; Н 6,52; N 6,89.

Вычислено,%: С 65,58; Н 6,75; 6,95.

Структуру соединения идентифицируют по его ИК -спектру (сложноэфирная связь идентифицируется при 5,72 мк).

П р и м е р 5. Этиловый аповинкаминовой кислоты.

1 г (0,ОО31 моль) аповинкаминовой кислоты и 0,17 г (0,ООЗ моль) гидроокиси калия растворяют в 80 мл безводного этанола, после чего к раствору добавляют

0,4 г (0,ОО36 моль) этилбромида. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Реакцию контролируют методом ТСХ. Раствор охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 500 мл 2%-ного водного раствора серной кислоты и раствор фильт.руют. рН фильтрата доводят до 8, добавляя 5%-ный водный раствор гидроокиси натрия. Выпадает небольшое количество осадка, который отделяют. Смесь экстрагируют метиленхлоридом порциями по 200 мл до отрицательной реакции Сейера в водной фазе. Органические фазы отделяют, объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 10 мл безводного этанола и раствор оставляют для кристаллизации при О-2 С в течение 10 час. Получают 0,66 г этилового эфира аповинкаминовой кислоты (выход 66%). По данным анализа методом ТСХ получают однородный продукт, т. пл. 1.44° С (Бётиус).

Найдено,%: С 75,2О; Н 7,52; N.8,O2. Вычислено,%: С 75,4О; Н 7,48;, N 7,99 Структуру соединения идектифицируют по его ИК-спектру (сложноэфирная связь проявляется при 5,75 мк).

Пример 6. Бутиловый эфир аповинкаминовой кислоты.

1 г (О,ОО31 моль аповинкаминовой кислоты и 0,12 г (О,ООЗ моль) гидроокиси натрия растворяют в 80 мл безводного спирта, после чего к раствору добавляют 0,5 г (О,ООЗ моль) бромистого бутила. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 чад- Реакцию конт ролируют методом ТСХ. -После окончания реакции раствор охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 5ОО мл 2%-ного водного раствора серной кислоты и рН водного раствора доводят до 8, добавляя 5%-ный водный раствор гидроокиси нагрия. Полученный щелочной раствор 5 раз (по 2ООмп экстрагируют бензолом. Бензольные растворы объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток перекристаллизовьшают из 1О мл эфире. Образовавшееся кристаллическое вещество снова перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 0,98 г (58,3%) бутилового эфира аповинкаминовой кислоты. По данным анализа методом ТСХ продукт однороден, т. пл. 175С (разложение, Бётиус).

Найдено,%: С 76,18; Н 7,83; N 7,39.

Вычислено,%: С 76,15; Н 7,99; N7,40.