Способ получения гомопилоповой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07D307/02 

1

Изобретение относится к синтезу гомопнпоповой кислоты (оисэтипгомопаракоиовой квспоты), которая является кпючевым соединением при синтезе апкалоида пилокарпина эффективного антаглаукомного препарата.

Известен способ получения гомопипоповой кислоты из фурфурола, определяющей стадией которого является гидр ирование двойной связи замещенного оС ,/Ь-бутенрлица на катализаторе Адамса. Синтез осуществляется в семь стадий с выходом 13,7% tlj.

Известен также способ получения гомопипопЬвой кислоты, представляющий собой модификацию способа l , который заключается в фотохимическом окислении фурфурола до Jj -этокси-ос,/3-бутенолида (выход 2380%), конденсации последнего по Михаэлю с. эти л малоновым эфиром и образующегося, продукта конденсации без выделения ЗО%-нь1м раствором бромистого водорода в уксусной кислоте при кипении реакцианной массы в течение 4О ч. Образующийся ОС -этил-р-К фбоксиметил-оС, уЗ-бутенолид (выход 88%) перевопят в эфир (70%), который гидрируют на родиевом кйтализаторе, и

не выделяя продукта гидрирования, омылвпот в гомопйлоповую кислогу (выход 37%), которую очищают перекристаллизацией Ц2д.

Основной недостаток способа ааключае1 ся в том, что об -этил-й-карбоксиметнп- 3it й-бутенолид, образующийся на третьей стадии, не является индивидуальным вешес-рвом и для его очистки от примесей его переводят в эфир, который после гидрирования снова омыпяют, что увеличивает стадий1юсть и снижает выход целевого продукта до 18,1%, считая на фурфурол.

Лпя повыщения выхода целевого продукта используют способ получения гомопилоповой кислоты,заключающийсявкондеисацииУ ::за«-, мещенного-о;,уЗ-бутенолида с этиламиновым эфиром, последующей обработке продукта конденсации бромистым водородом в уксусной кислоте при повыщенной температуре и превращении образующегося об -этил-А-к боксиметил-о, Д-бутенолида в целевой продукт, отлтиительная особенность которого состоит в том, что в качестве f -замещенного сС А-бутенолида используют -ацетокси-af, Д-бутенопид, обработку продукта конденсаНИИ бромистым водородом в уксусной киспотв лроводят в ампуле при 1ОО-110 С в течение 2О-2 5 ч с посг.ег-ующим гидрированием образовавшегося при этом оС -этип-/3-карбоксиметип- аг,уЭ бутенопида.

Исходный у -ацетокси-«,у5-бутенолид получают из фурана по известному методу с выходом 58,5% CsJ.

Использование д1анного способа позволяет получать гомопипоповую кислоту с выходйй 28-;ЗО%, считая на фуран.

Пример 1.0С .остД и а ц е т о К- сидигидрофуран. К 2О6 г без водного ацетата калия {фибавляют 60О мл уксусного ангидрида и 4ОО мл уксусной кн лоты. При перемеишвании реакционную массу нагревают до полного растворения ацетата калия, затем охлаждают до -17 С и npihr бееляют 5О мл брома. Через 5 мин быстро приливают 8О мл фурана. Реакцию проводят еше ЗО мин при 0-3 С, энергично переме шивая, затем нагревают до 8О С и выдерж вают 15 мин. После охлаждения осадок деляют тфомывая есо 20О мп уксусной кислоты, содержащей 2О мл уксусного ангидрида. Фильтрат упаивают при 5О-6О С при 18 мл. Отгон (9ОО мл)- может быть использован повторно для проведения реакции окис ления бромом. К остатку 2ОО мл эфира, фильтруют и промывают эфиром на фильтре. Эфирный раствор уп зиваю т, ос таток перегоняют. Выход 163,3 г (84%).Т.кип 11О-112°С при 1 мм рт.ст., П 1,4570, По известному способу fSjtt 1,4532.

Пример 2.. )f -Ацетоксифуран. Реакцию пиролиза проводят с 95,4г диацетоксидигидрофурана в средедибутилфталата{12О мл) в присутствии О,2 г ft -нафталинсзшьфокислоты ак катализатора при 1ОО С и 15 мм. Пиролизат (89,55 г) без дальнейшей обработки вводят в реакцию получения у -ацетокси-Л, у -бутенолида.

П р и м-е р 3. у -Ацетокси-С1Г /5-бутенолид. К раствору 1О5 г безводного аце-тата калия в 180 мл уксусной кислоты и 288 мл уксусного ангидрида при .перемешивании прибавляют 1ФИ -17 С 23 мл брома. . Затем быстро приливают 89,55 г пиролизата, смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С и нагревают 3 мин до 8О С. После охлаждения отделяют осадок, промывая его на фильтре 16О мл уксусной кислотой и 16.мл анетангидрида. Объединенные фильтpaTbt упаривают в вакууме 15 мм при температуре бани не выше . Отгон (37Омл) может быть использован повторно. Остаток обрабатывают эфиром, осадок отделяют, промывают эфиром, эфирные фильтраты упаривают, вещество перегоняют. Выход 5О,О г (). Т. кип. 105-110°С при 1 мм рт.ст И ., 1,46О5. По известному способу ГЗТ 1,4587.

Пример 4. ft -{Этилдик бэтоксиметил)- -ацетоксибутиролактон. К смеси 15 г у -ацетокси-«,/3-бутенолида и 4OKfii 9Тилм 1лонового эфира при перемешивании и охлаждении до 5 С по каплям прибавляют 7,2 мл раствора этилата натрия (0,68 г натрия в 12 мл этилового спирта). Прибавление этилата натрия ведут в течение 1 ч. Затем приб юляют 1,8 мл уксусной кислоты в 58 мл воды, нижний слой отделяюТ верхний экстрагируют 10О мл эфира. Объединенный органический слой отделяют, промывают 15 мл воды, сушат сульфатом натрия, эфир удаляют, остаток перегоняют. Выход 12,1 г (35%). Т. кип. 15О-158 С при О,О8 мм рт. ст., « 1,46ОО. Кроме тс гоуполучают 8,4 г х -ацетокси-а,/3-бутенолида я 25 мл этилмалонового эфира. Выход 8О%, конверсия 45%.

П р и м е р 5. об -Этил -/3. к а рбоксйметил -о,/Э-б у т е н о л и д. К полученному продукту прибавляют раствор бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь нагревают в ампуле при НО С (см. таблицу). Ампулу вскрывают, уксусную кислоту удаляют, остаток экстрагируют эфиром. Э(р удаляют. Т. кип. при О,О9 мм рт. ст., 1,5ОЗО. Ик-спёк1р (см/): 1735 ( бутенолида). ПМР-спектр (, м. д.): 4,8О (синглет, 2Н), 3,5О (синглет , 2Н). По иэвестному способуИ 1,4930. Т. кип. 135140 С при О,1 мм рт. ст.

Результаты анализов по примерам 1-5 приведены в таблице.

При получении гомопилоповой кислоты гидрируют 3,0 г х -этил-/3-карбоксиметил-ott/J-бутенолида на катализаторе Адаме а (300 мг) при температуре 18 С и 76О мл в течение 5О ч. Выход 1,92 г (63,2%). Т. пп. 1ОО-1О1°С. Проба смешения с заведомым образцом не дает депрессии при плавле1ти. Формула изобретен и я Способ получения гомопипоповой кислоты путем конденсации у -замещенного of , уЗ утенолида с этипмалоновым эфиром, последующей обработкой продукта конденсации бро мистьпи водородом в уксусной кислоте при повышенной температуре и превращением образующегося сС -этил-у&-карбоксиметил-«, у8 -бутенолида в целевой продукт с применением гидрирования, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве -замещенного Л ,/3-бутенолида используют jf -ацетокси- Х,у9-бутенолид, обработку продукта конденсации бромистым водородом в уксусйой кислоте проводят в ампуле при 1ОО-11О°С в течение 2О-25 ч с последующим гидрированием образовавшегося при этом ОС -эТил- -карбоксиметил-с,уЗ-бутенолида. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Чумаченко А. В., Маурит М. Е., Требоганов А, Д., Смирнова Г. В., Теплннская Р. Б., Волкова, Л. В., Звонкова Е. Н., Пр ображенский Н. А. Структура алкалоида пилокарпина. Новый метод синтеза циО-cit -этил-уЭ -карбоксиметилбутиролактона (гомо пилоповой кислоты). Л АН СССР, 178. (6), 1352, 1968.2.3Л. POIWj, Аи imuroved dynthe&ie of plEocarpme Tetrah ron 28, 967,1972. 3. Цыбина Н. М., Протопопова М. В., Скопдинов А. П. Синтез полуальцегида янтарной кислоты И его Функциональных производный из 2-ацетоксифурана. ЖОХ, 6,269, 1970.