Способ получения карбаматов Советский патент 1978 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/34 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТОВ На первой стадии синтеза могут быть использованы иаоцианаты, в которых Ч бильная группа, легко замещающаяся на водород (например) гидрокарбильная или замещенная гидрокарбильная, такая как бензгидрильная, замещенная бекзгидрильная, ацильная группа карбрновсй кислоты Ч например трифторацетильная или гидрокарбилоксикарбонильная или замещенная . гидрокарбилоксикарбонильная группа). В качестве замещенной -гидро арбилоксикарбонильной предпочтительна гидрокарбильная rpjrnna, в которой один или более атомов водорода замещены галоидом или алкоксиалкилом. Из изоцианатов наиболее предпочтительны 2,2,2-три.хлор- или трибромэгоксикарбонил, бензидоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет, бутилоксикарбонил, п-метоксибензилокс карбонил, бензоилметоксикарбонил, трифтор ацетил и 0-нитро-бензилоксикарбонил, Эти изоцианаты удобны тем, что получаемые N -замещенные карбамагы могуг быть легко переведены замещением водородом в целевые соединения. При восстановлении, кроме цинка в присутствии кислоты, могут быть использованы и другие средства. Например, бензилоксикарбонильная группа может удаляться гидрированием водородом в присутствии катализатора платиновой группы, например палладия. Трет, бутилоксикарбонильная группа, бензгидрилоксикарбонильная группа и метоксибензильная группа могут легко удаляться при обработке трифто уксусной кислотой и анизолом. Трифт раце- тильная группа легко удаляется гидролизом, о-нитробензипоксикарбонильная группа легко удаляется УФ-облучением. Получение промежуточного имидодикарбоксилата или К -гидрокарбилкарбамоилоксипроиа водного 011)проводится путем смещения спирта с изоцианатом, предпочтительно в таком растворителе, как хлористый метилен, тетрагидрофуран, диметилформамид, и т. п. Предпочтительно проводить реакцию в отсутствии влаги и с использованием избытка изоцианата для получения максимального выхода промежуточного продукта. Реакцию можно проводить при 0-1ОО С. Однако в начале добавления изоцианата предпочтительна низкая температура, так как реакция слеп ка экзотермична. Условия для проведения этого процесса частично зависят от используемого исходного спирта. Удаление защитне труппы и ее замена водородом легко выполнимы. Изоцианаты получают реакцией соогвётствующёго карбамата с хлористым оксали лом, предпочтительнее в таком растворителе как дихлорэтилен. Изоцианаты получают путем медленного добавления к охлажденному (до ос) раствору карбамата в дихлорэтиле хлористого оксалила. По окончании добавления хлористого оксалила раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1О-20 ч, после чего растворитель испаряют и изоцианат получают путем вакуумной дистилляции. Бензил, трет, бутил- или Н -метоксибензилкарбаматы могут быть получены известными способами 2,2,2-галоидэтилкарбамагы получают реакцией тригалоидэтоксикарбонил- хлорида с аммиаком в водной среде при рН (жоло 9,8. Пример, Получение 2,2,2-трихлор-. этоксикарбонилизоцианата. А. Получение 2,2,2-трихлорэтилкарбамата. К смеси 17 мл концентрированного водного аммиака и 17 мл воды при перемешивании И охлаждении ледяной водой добавляют 10 мл 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида пар циями по 1.-2 мл с такой скоростью, ч тобы температура поддерживалась ниже 20 С. Образуется белый осадок. Для поддержания рН 9,8 добавляют еще 4 мл концентрированного аммиака. По ркончанйи добавления перемешивают еще 1 час, после чего осадок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене, сушат безводным сульфатом магния. После упаривания получают 12,9 г 2,2,2-трихлорэтилкарбамата. Перекристаллизация из циклогексана дает аналитически чистый образец (иглы) т. пл. 62-64 0. Б. Получение 2,2,2-трихлорэтЬксикарбон.. нилизоцианата. 2,2,2-трихлорэтилкарбамат 25,1 г 1131 ммоль) растворяют в 100 мл сухого дихлорэтилена, охлаждают до 10 С и добавляют 15,5 мл хлористого оксалила в 100 мл дихлорзтилена. Раствор доводят ДО комнатной температуры и затем кипятят а обратным холодильником в течение 16 часов. Осаждается твердое вещество.. Затем ; отгоняют 185 мл дихлорэтилена, остаток фильтруют и перегоняют в вакууме. Собирают ракцию т.кип. 60-69°С (9 мм рт.ст,) и получают 12,33 г трихлорэтоксикарбонилизоцианата (3 1,6)-в виде подвижной, чрезвычайно гигроскопичной жидкости. Используя 2,2,2-трибромэтоксикарбонщ1хлорид, аналогично этому примеру получают 2,2,2-трибромэтоксикарбонилизоцианат. П р и м е р 2. Получение 3-карбамолоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо)-3ефем-4-карбоновой кислоты. А. Получение 3-(.М)(2 ,2,2-трихлортоксикарбонил)-карбамоилоксиметил (-7-) 2-гиенипацетамидо)-3-аефем-4-дар0Ь1говоЧ ислоты. Калиевую соль 3-оксимети№-7-(2 -тиенилацегамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты 641 мг (1,62 MJC моля) растворяют в 25 мл О, О 5 М фосфатного буфера и добавляют 25 мл этилацетата. Смесь перемешивают и охлаждают в лед ной бане. Добавлением 1,4 мл (2,5 г) сол ной кислоты устанавливают рН 2,2.. Этил- .ацетат отделяют и водный слой дважды промывают 25 мл холодного этилацетата. Объ диненные органические слои промывают насыщенным раствором хлористуэго натрия, сушат безводным сульфатом натрия, концен рируют и получают 488 мл свободней кисл :ты. Этот продукт в круглодонной колбе, защ щенной от влаги, перемешивают с помощью/ магнитной мешалки, 10 мл сухого хлористо го метилена, охлаждают с помощью ледяной бани и шприцем добавляют 0,2О5 м 2,2,2-трихлоря-гоксикарбонилизоцианата. Затем добавляют 4 мл сухого тетрагидрсх})урана и, после того как раствор согреется до ком натной температуры, твердое вещество быст ро переходит в раствор. После перемещиван при комнатной температуре в течение .1 ч раствор упаривают досуха и получают 927 неочищенного продукта. Кристаллизация из смеси метанол-вода и последующая перекрис таллизация из смеси метанол-эфир-циклогексан дает 6ОО мг 3-(N)-,2,2- трихлооэтоксикарбонил) -карбамоилоксиметил(-7Д 2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 114-116 с. Продукт растворим в водном растворе Бикарбоната натрия и осаждается разбавленной соляной кислотой. Б. Получение З-карбамоилоксиметил-7-/ -(2-тиенилацетамидс)-3- ефем-4- :арбоновой кислоты. Сухую катионообменную смолу (Амберлит 15) 1О г в колбе, защищенной от влаги, заливают 50 мл леаянсй уксусной кислоты и перемешивают с помощью мап;нитной мешалки. Затем добавляют 4,1 г 50 мк молей) безводного ацетата натрия (который растворяется) и 85О мг . 4,485 мКкл/ляГ 3- ,N(-2,2,2-трихлорэток сикарбонил)-карбамоилоксиметил (-7)-(2- тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Получают желтый раствор, дооав- ляют 2,6 г цинковой пыли и смесь переме-, шивают 4 ч при комнатной температуре. После фильтрования чеоез диатомовую землю и промывки остатка 5О мл уксусной кислоты объединенные фильтраты концентрируют в вакууме досуха и обрабатывают 100 мл эфира. Нерастворивщийся в эфире остаток растворяют в 35 мл воды и 35 мл этилацетата и с помощью 2,5 н. соляной кислоты доводят до рН 2,О. Этилацетатный слой отделяют и водный слой экстрагируют ЗО мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, концентрируют в вакууме. Получают 40О мг неочищенно, го продукта. Кристаллизация из изопропанола дает 125 мг белого твердого ве цества. П р и м е р 3. 3-(N )- eнзoилмeтoкcикapбoнил)«apбaмoилoкcимeтил-7-(-2- гиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту растворяют в ледяной уксусной кисло те и добавляют 1U кратный молярный избыток активированной цинковой пыли. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре ч, после чего избыток отфильтровывают и промывают ледяной уксусной кислотой. Объединенные уксусные фракции концентрируют в вакууме и остаток извлекают водой и этилацетатом, а затем обрабатывают в течение 15 мин сероводородом. Сульфид цинка удаляют фильтрованием через диатомову.ю землю. Фосфорной кислотой устанавливают рН 2,5, этилацетатный слой отделяют и водный раствор экстрагируют этилацетатом. ЭтиЛ ацетатный слой подщелачивали до рН 6,0 раствором едкого кали, и водный слой от деляют. Водный слей затем снова подкисляют фосфорной кислотой до рН 2,5 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой суат и концентрируют. Получают З-карбамсьлоксиме тил-7 -( 2-тиенилацетамид о) - Зч1е фен-4-карбоновую кислоту. Формула изобретения Способ получения карбаматов общей фор, у лы , -C-NH II сн j OCONH-j , гдеТ -водород или метиссигруппа, отлич а.ющийся тем, что - оксимегилцефалоспорин формулы CH -C-HNNx.CH20H где й имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изоцианаОМ фОрМуПъ , где/Т д- 2,2,2-грихлорэтоксикарбонил ипи.бенаоипметоксикарбонил, в среде расгворителя. полученный N-заметенный карбамат общей формулы Г; } S fч -C-HNJ--т Щ) О . OCONHC001 0 т , СООН 5899 2 гдеТ имеет указанное значение: .2.2-трихлоратил или бензоилметил, обрабатывают цинком или цинковой пылью в присутствии кислоты при 0-4 О °С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе Вейган- -Хильгетах. Методы эксперимента в органической химии , М., Химия 1968, С.27.