Способ получения производных 6,7-бензоморфана или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D221/26 

3 собой А с Л.представляет вышеуказанными значениями или бензоип(низший)-алки ка1 бонильная группа, которого защшцена в форме этиленциоксикарботшла, этилендитиокарбонила или пропилендиоксикарбонила, при нагревачии, прецпочтительно при TeNinepa- туре К1тения реакционной массы, в среде инертного растворителя, например диметил- формамида, или без него, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты, например бикарбоната натрия, и если А. предста&ляет бензоил (низший)-.алкил, карбонильная группа которого защшцена в форме этилен- диоксикарбонила, этилендитиокарбонила или пропилендиоксикарбонила. Полученный при этом продукт подвергают кислому гидролиз с последующим выделением целевого продук та в свободном виде или в виде соли. Термин низший алкил означает углеводородную : группу с нормальной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 ато мов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил). Термин ацил оэ начает С -С алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил), бензоил, ликотиноил и т.д. Термин цИано(низший)-алкил включае цианоалкил, алкильная половина которого имеет от 1 до 3 атомов углерода (например, цианометил, J -цианоэтил, -Л -циано пропил, (у.Т -дицианопропил). Термин бензоил (низший)-алкил представляет бензоилалкил, алкильная половина которого имеет or 1 до 3 атомов углерода и бензольное ядро которого не замещено или замещено о НИМ:или более заместителями, например бен зоилалкилом, галоидобензоилалкилом, алкилбенаоилалкилом (У которого замещающий алкил имеет от 1 до 3 атомов углерода или алкоксибензоилалкил (У которого алкок сизаместитель имеет от 1 до 3 атомов углерода). Специфическими примерами бензоил (низшего )-алкила является j- -бензоилпропил, J3 -бензоилэтил, -у -( п -метоксибензоил)-пропил, (парафторбензоил)-г1р пип, -(о , п-дифторбензоил)-пропил, -(п -фторбензоил)-пропил, -(а -фторбен зоип)-этйл, у -(п-хлорбёнзоил)-пропил и т.д. Термин ар(низший)-алкил означает фенилалкил, у которого алкильная половина имеет от 1 до 3 атомов углерода и бензол ное яиро не замещено или замещено одним или более таких заместителей, как фенилалкил (например, бензил или фенетил), алкилфенилалкил, у которого замещающий алкил имеет от 1 до 3 атомов углерода (например, Л -(метилфенетил) или нитрофенилапкил (например,п -нитрофенетил). Термин низший алкенил включает С -С алкенил например, аллил, у -метил- -бутенил, 1етилалкнл). Термин цикло(низ1лий)-алк1ш (низший)-алкил может 1Г})еаставлягь никло- алкилалкил, у которого ииклоапкильная половина имеет от 3 до 7 атомов углерода и алкильиая половина имеет от 1 до 3 атомов углерода. Кроме того, он может иметь С.-С алкил в циклоалкановом кольце. Специфическими примерами циклоалкилалкила являются циклопропилметил, циклобутилметил, метилциклобутилметил, циклопентипметил и т.д. Реакщюнноспособным производным спирта может быть любое производное с гидроксильной группой, замененной алкилсульфонилоксигруппой (например, метилсульфонилокси), арилсульфонилоксигруппой (например, тозилокси) или атомом галогена (например, хлором, бромом, йодом). Для приготовления оптически активного изомера производного 6,7-бензоморфана общей формулы Т можно разделить соответ ствующий рацемат обычным оптическим методом разделения. Разные соли производного 6,7-бензоморфана общей формулы 1 можно получить с помощью органических и неорганических кислот, например муравьиной, уксусной, пропиоиовой, масляной, яблочной,. фумаровой, янтарной, глютаминовой, щавелевой, лимонной, молочной, малеиновой, оксималеиновой, гликолевой, глюконовой, глюкуроновой, caxaj. ной, аскорбиновой, фенилуксусной, бензойной п-аминобензойной, фталевои, салициловой, антраниловой, п -оксибенэойной, л аминосалицнловой, пиколиновой, З-окси-2-нафтойной, 3-индолуксусной, барбитуровой, сульфаминовой, 6-метоксишшхониновой, этан «сульфокислоты, троповой, метансульфокислоты, бензолсул1гфокислоты, п -толуолсульфокислоты, оксиэтансульфокиспоты, фторио. товодородной, бромистоводородной, йодистоводородной, хлорной, серной, фосфорной и других кислот. Специфическими примерами производных 6,7-бензоморфана(Т) в соответствии с данным изобретением являются следуклцие: 2 -окс№-2- у-(п торбензоил)-пропил}4,5-диметил-6,7-бензоморфан; 2-окси-2-Г -(9)1 -дифторбензоил.)-про ил -4,5-диметил-6,7 -бензоморфан; 2 -окси-2-|у -(п -метоксибензоил -проил -4,5-диметил-6,7-бензоморфан; 2 -окси-2-1,3 -бензоилпропил}-4,5-диме« тил-6,7-бензоморфан; 2 -oKCH-2- J) -(п -фторбензоил)-эгил 4| 5-диметил-6,7-бензоморфан; 2 -ацётокск-2- 3 -(л -фторбензоил )-проил -4,3-диметил-б,7-бензоморфан; 2-мегокси-2- У -(h -фторбензоил )-проил -4,5-диметил-б,7-бензоморфан; 2-окс(5-2,4,о-трП(.1етия-4,5 циметиг -6,7--бензо морфа ; 2 окси-2- (J,-циaнoэтиJI)-4,,7-бенэоморфан; 2 -окси-2-( -цианопропнл)4,5-диметнл -6,7-бензомо15фан; 2 -окси-2-( -фенилэтил)-4,5-аяметял-6,7- бензомо}:фпщ 2 окси-2-( мeтил- -бyтeннл)4,5-диметил-6,7-бенэоморфан; 2-оксй 2-циклопро1 ипметил 4,5--аимб тил-6,7г ензоморфан. Пример. Смесь 1,О9 г 2-окси -4,5-.диметил-6,7-бензоморфана, 1,1 г 1,1-эгилендиокси-.1-(п-фторфенил)-4-хлорбуната, 0,63 г безводного карбоната натрий и 15 мл безводного диметилформамида на- . гревают с обратным холодильником 4 час. После удаления растворителя при пониже ном давлении, разбавления 20 мл воды, экстракции 20 мл хдорюформа, сушки безводным сульфатом натрия, фильтрования и вь1паривания растворителя получают маслообраз Ш1й остаток коричневого цвета. Этот остаток растворяют в смеси 1О мл метано- ла, 5,2 мл воды и 1,2 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревают с обратным хрлодилышком в течение 1 час, разбавляют водой, поди лачивают насыще№ 1Пз1м водным раствором аммиака и экстр гируют хлороформом. Экстракт промывают, сушат и выпаривают досуха. Получают твердое вещество коричневого цвета, которое чистят методом хромат.ографии на колонке с кремниевой кислотой и получают 2 окси2-.у -(я -фторбензоил)-пропил - 4,5-диме тил-6,7-бензоморфан в виде аморфного твер дого вещества белого цвета с т.пд. 95,0105°С, Таким же способом приготовляют следую шие соединения; 2 -окс№-2- -(о.Л Ч1ифторбензоил)про- пил -4,5-диметил-6,7-бенаоморфа, т.пл. 139,0-143,0°С: 2-oKC№-2.U -.(бензоияпропил1,4,5-шме тид-6.7-бензоморфан,-т.пл. 60,1-65, 2 -OKCH-2- ij- (п -метоксибензоид)иро. пил -4,5-диметил-6,7-бензоморфан; л 1,5ф50; 2 -окси-.(п -4 горбензоил)-этил - -4,5-диметил-6,7-бензоморфан, т.пл, 185,О 193,О С (разложение). П р и м е р 2. Рартвор 0,5 г 2 -окси- 2-| у - (tt -фторбанзоид)-пропиг -4,5-диме- тил-6,7-бензоморфана в 10 мл уксусного ангидрида нагревают при 100 С 1 час. По ле выпаривания избытка уксусного ангидрид при пониженном давлении, нейтрализации ка бонатом натрия, экстракщш эфиром, промыв ки водой, суигки и выпаривания растворителя получают 2 -аиетокси-2- v - (п -фго1)бензоил/-пропил -.4,5 диметил-6,7-бензомор .1,5539. Пример 3. К раствору 0,5 г 2 -окс 2- у -(п фторббнзоил)-пропил -4,5-П1 метип-б,7- ензоморфана в 2О мл метанола добавляют 30 мл раствора диазометана в эфире и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 час. При выпаривании избытка диаэометана и растворителя получают маслообразный остаток, который хроматографируют на кремтшевой кислоте и получают 2-метокси-2-Ту -(п -фторбензоил)-.пропил -4,5-динетил-6,7-бензомо1 фйи;п. 1,5625. П р и м е р 4. Смесь 1,09 г 2-окс1 -4,5-диметид-6,7-бензоморфана, 1,02 г хлористого J3 -фенилэтила, О,63 г бикарбоната натрия и 15 мл безводного диметйлформамида нагревают с обратным холодильником 4 час. После удаления растворителя, раэ авления водой, экстракции хлороформом, :сушки, Еъщаривания и кристаллизации из ира подучают кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата и получают 0,5 г 2 -окси-2-(ft -4енилэтил)-4,5--диметил-в,7-бензомор-. фана с температурой плавления 151,О°С. Тем же способом приготовляют следу1ощие соединения: 2 -окси 2,4,5-триметил-6,7-бензоморфан (т.пл. 207,0°С); 2-oxc№-2-(j -цианопропил)-4,5-диметил-6,7-бензоморфан (т.пл. 163,5 С) 2 -окси-2-( -цианоэтил)-4,5-гДиметил-6|7-бенз6морфан (т.пл. 129,О C)j 2 -окси-2-.циклопропилметид-4,5-диметил-6,7-бензоморфан (т,пд. 187,0 С) j 2 -окси-2-( -метил-Дбутенил)-4J5-диметил-б,7-бенэоморфан (г.пд. 183,0 С.). Пример 5, Проводят реакцию хлористого п аназида (775 г) с магнием (469 г) в безводном эфире (ЗбОО г) и получают . хдористого п-анизилмагния. Этот раствор по каплям при перемешивании добапляют к суспензии йодистого 1,3,4-триметидпнридиния (822 г) в безводном эфире (ll57rj и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 7 час. Затем реакционную смесь выливают в раствор хлористого аммония (541 г) в воде (541 г) и перемешивают. Отделенный эфирный слой встряхивают с 10%-ной соляной кислотой (27ОО г). Кислотный слой пошцелачивают 28%-TibrM водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром (ЗООО г). слой промывают насыщенным воднтлм раствором хлористого-натрия (3000 г), суишт безводным сульфатом натрия (270 г, фильтруют и упаривают. Концентрат расгворяют В смеси метанола (859 ) и 1 н. раствора гидроокиси натрия (1084 г), к полученному раствору добавляют борогидрид натрия (81 г) и эту смесь перемешивают 2 час при 55-60 С. К реакционной смеси добавляют воду (362О г) и экстрагируют эфиром (2070 г). Экстракт сушат безводным сульфатом-натрия (181 г) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полу- 1ают смесь 2-(|1-метоксибензил)-1,4,5-тр метил -1,2,3,6-тётрагидропиридина и 2- -метоксибензил )-1,3,4-триметил-1,2,3,8-.тетрагидропиридина в пропорции 49:29 по весу (определено методом газовой хроматог рафии). При перегонке смеси (100 г) (получаю 2-(п -метоксибензил)-1,3,4«-триметя№-1 2,3,6-тeтpaгидpoпиpидин в виде фракций, кипяшей в пределах 128-130 С (О,7 мм рт.йт),и 2-(п -метоксибензил),4,5-триме ТШ11-1,2,3,6-тетрагидрсдаиридин (21 г в ниде фракции, кипящей в пределах. 135-1 0 Кроме того, проводят реакцию той же сме« си (245 г) с щавелевой кислотой (ЭО г) в метаноле. Полученный ojBcanaT дважды пере крксталлизовывают из смеси апетона и ме-« танола, обрабатывают аммиаком, экстрагируют эфиром, концент1эируют и получают 2-(п -метрксибензкл)-)1,4,5-гриметил-1,2ТЗ,6-тетрагидропиридин (82 г), j Раствор 2-(h-метоксибензил)-1,4,5-тр метил-1,2,3,6-твтрагидроп1фидина (123 г) В 914 47%-ной бромйстоводородной кислоты нагревают 22 час с обратным холодиль« . НИКОМ. После попцелачиванйя хоннентрированнь1М водным аммиака, экстрак ции хлороформом, ш таривания растворителя и обработки при растирании ацетоном получают кристаллы, после перекристаллизации которых из метанола получают 48 г 2-oKCW -2,4,5-Триметип-6,7 нзоморфана; т.пл. 207,ОХ. Тем же способом Приготовляют следующие соединения: 2 -окси-2-(-фенилэтил)-4,5-диметил-6,7-бенэоморфан(т.пл. 151 С) j 2-о1сс «2- « -(ft «фторбензоил )-пропип|. -4,5-ДИметил-6,7«-бенаоморфан (т.пл. 93,0-. 102,0°С.). П р и м е р 6, Приготовление 2-окси-4,5-димегил-6,7-бензоморфана. Смесь 2 -оксн-2,4,5-триметил-6,7-. г) -бензоморфана (15 Г/ и уксусного ангидри-. да (35 г нагревают с обратным холодильником 1 час. После удаления уксусного ан гидрида реакционную смесь растворяют в бензоле, промывают раствором . натрия и водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Смесь полученного ацетилпроизводного,; бромистого циана (14 г) и xлopoqюpмa (60 мл нагрв-; вают с обратным холодильником 3 час, а затем отгоняют хлороформ. К смеси добавляют 6%-ную соляную кислоту (170 мл) и нагревают ее 12 час с обратным холодильНИКОМ. Затем эту смесь подщелачивают ам миаком, Экстрагируют смесью бутанола и бензола, сушат, фильтруют и концентрируют. Концентрат кристаллизуют из ацетона и пе- 1)екристаплиэавывают из метанола. Получают 2-окси-4,5-г8йМвти№ б,7- нзоморфан (6,5 г); т. пл. 221,6 С. Формула изо б. решений 1. Способ получения производных 6,7 бензоморфаягй ойдей формулы где R -« бодород, низший алкил, ацил; Ц,. % низшие алкилы, А « низший алкил, циано(низший)-«лкнл, бензоил(низший)-алкил,; ар(низший)-алкнл, ни&ивй алкенил или ( низший)-апкйл (низший)-алкил; или их солей, отличающийся тем, /что незамещенное в положении 2 про изводное 6,7-«бензоморфана общей формулы где R;, R,, R, имеют вышеуказанные i «1 значения; подвергают взаимодействию с реакшговоспособным производным спирта общей форулыгде X - галоид; А|- представляет собой А с вышеуказаными значениями или бензоил (низший)-алил, карбонильная группа которого защищена форме этилендйоксикарбонила, этилендит карбонила или пропилендйоксикарбонила; ри нагревании, и если А. -представляет

9

бенаоил()-апкил, карбонильная группа котортго защищена в форме этилен аиоксикарбонила, эгилендитиокарбонипа или пропилендиоксикарбонила, полученный при этом продукт подвергают кислому гидролизу с

послецукяцим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающий с я тем, что процесс осуществляют в ереде инертного растворителя, например диме тилформамида.

591141

10

3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что процесс осуществл4пот при температуре кипения реакционной массы,

4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и С я тем, что процесс осуществляют в яр сутствии акцептора кислоты, например бикарбон(ата натрия.

Источники информации, принятые во BHI, мание йри экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., 1969, с. 418.