СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОМОРФАНА Советский патент 1972 года по МПК C07D221/26 

Изобретение относится к области получения новых производных 6,7-бензоморфана, которые могут найти нрименение в фармацевтической промышлениости.

Известен сиособ получения производных бензоморфапа, осиова п-1ый на реакции замещения 6,7-бензоморфанов реакционноспособны.ми галогенидами.

Использование в известном методе новых бепзоморфанов и галогенидов привело к получению новых соединений, нредставляющих цепные фармацевтические препараты.

Предлагаемый способ получения производных бензоморфана общей формулы

.R.

НЧСН2-с 5

R., ч „ - О

RI

где R - водород, Ci-Сз-алкоксигрунпа или гидроксильная группа;

RI и R2-Ci-Сз-алкильная группа;

Ra -водород, галоген. С -Сз-алкоксильпая группа, Ci-Сз-алкильная группа, Ci-Сз-алкилтиогрунпа, нитрогрунпа, трифторметильная группа, аминогруппа, гидроксильная группа;

что производное 6,7-бензоморфана общей формулы

где R, RI и Ra имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакциоиноспособным галогенидом общей формулы

C-(CHn)-v

I. П л.

где Rs, R и п имеют выщеуказанные значения;

X - атом галогена;

Y - атом кислорода или этилендиоксигрупна, с последующим гидролизом в том случае, когда Y представляет собой этилендиоксигруппу, полученного этилендиоксинроизводного.

Реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната натрия, нли калпя, бикарбоната натрия, гидроокиси натрия или калия, пиридина или триэтиламииа, в среде инертиого органического растворителя, например гексана бензола, толуола, ксилола, хлороформа, диметилформамида, метанола, этанола, изонропилового спирта. Реакция протекает при температуре в пределах от 20 до 200°С (предпочтительно 60-150°С). Целевой продукт выделяют известным способом. Пример 1. 2Окси-2- 7-(л-фторбензоил)нропил -5,9-диметил-6,7-беизоморфан. А. 2-Окси-2- 4 -{п-фторфенил) -4,4 -этилендиоксибутил -5,9 - днметил-6,7 - бензоморфан. К смеси 1,08 г 2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 0,6 г бикарбоната натрня и 15 мл диметилформа.мида добавили 1,43 г 4-(/г-фторфеинл) -4,4-этилендиокси-1-бромбутана. Полученную смесь перемешивали в течение 4 час прн температуре 130-145°С, удалили растворитель при повышенно. давлении и к остатку добавнли воду. Эту смесь выдержали в холодильнике до образования осадка с т. ил. 174- 179С. После перекристаллизации из зтилацетата получили чистые кристаллы 2-окси-2- 4 (фторфенил)-4,4- этилендиоксибутил - 5,9днметил-6,7-бензоморфана с т. пл. 180-183°С. Инфракрасный снектр: v , нарафин: 1605, 1582, 1500,- 1210, 1147, 1043, 830. Вычислено для CsoHsaNOs, %: С 73,38; Н 7,59; N 3,29. Найдено, %: С 73,51; Н 67,62; N 3,25. Б. 2-Окси-2- -(«-фторбензоил) - пропил 5,9-диметил - 6,7 - беизоморфан. Смесь 2,4 г 2-окси-2- 4 -(«-фторфеиил) -4,4 - этилеидиоксибутил - 5,9 - диметил -6,7 - бензоморфана, 20 Л-1Л метанола, 10 мл воды и 1,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 1 час. Поело концентрирования нри пониженном давлении реакционную смесь подщелачилн нзбыткол водного раствора аммиака и экстрагировали эфиром. Эфириый экстракт промыли водой, насьнценной хлористым натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и профильтровали. Фильтрат унарили досуха и нолучили сырое соединеЕ1не. После нерекристаллизации его из этилацетата нолучили 2-окси-2- у-лфторбензоил)-нроиил -5,9-диметил-6,7 - бензо.морфан с т. нл. 166-1-69°С. 2600 (широкая), 1690, 1598, 1582, 1222, 840, 769. Вычислено для C2.iH28NOoF, %: С 75,56; Н 7,40; N 3,67. Найдено, %; С 75,48; Н 7,43; N 3,81. Этот продукт растворили в хлороформе и з раствор ввели газообразный хлористый водород. После удаления растворителя остаток кристаллизовали из смеси ацетона и .метанола; Полученный хлоргидрат имел т. нл. 213- 215°С. vSapin: 2580, 2550, 1690, 1620, 1599, 1584, 1504, 1210, 1204, 1148, 831. Найдено; С 68,98; Н 7,19; N 3,63; С1 8,27. Пример 2. (и-фторбензоил)-пронил ,9-диметил-6,7-бензоморфаи. А. 2- (л-фторфенил) ,4-этилендиоксиутил -5,9-диметил-6,7-бензоморфан. Смесь 3 г ,9-диметил-6,7-бензоморфана, 1,68 г бикарбоната натрия, 4,29 г 4-(л-фторфенил)-4,4-этнендиоксн-1-хлорбутана н 30 мл этанола нагревали с обратным холоднльииком при перемешивании в течение 6 час. Во время концентрирования этой смеси нри пониженном давлении удалиЛ:ась большая часть этанола, после его к остат1ку добавилИ воду. Полученную смесь экстрагировали несколько раз водой, насыщенной хлористым натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали и остаток перегнали при пониженном давлении. Получили 4,75 г (л-фторфенил)-4,4 -этилендиоксибутил -5,9 - диметил-6,7 - бензоморфана с т. кнн. ПО-П9°С (0,8 мм рт. ст.). Vпарафин: 1605, 1508, 1217, 1150, 1040, 835. Б. (rt-фторбензоил) -пропил -5,9 - диметил-6,7-бепзо.морфан. К смеси 4,7 г 2- 4-(лфторфенил)-4,4 -этилендиоксибутил -5,9 - диметил-6,7-бензоморфана, 50 мл метанола и 30 мл воды добавили 5 мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь нагревали с обратны.м холодильником в течение 1 час, сконцентрировали нри нониженном давлении, остаток подщелочили водным раствором аммиака и экстрагировали эфнро.м. Эфирный экстракт нромылн водой, насыщенной хлористы.ч натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и профильтровали. Экстракт сконцентрировали и полученный остаток желтого цвета перегнали при пониженном давлении. Получили 1,5 г 2- -{пфторбензоил)-нропил -5,9-диметил-6,7 - бензо.морфана с т. кин. 140-150°С (0,5 мм рт. ст.). V парафин: 1690, 1601, 1510, 1220, 835, 760, 720. Раствор (л-фторбензоил)-нронил -5,9диметил-6,7-бензоморфана в эфире подкислили газообразным хлористы.м водородо.м. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли эфиро.м. После нерекристаллизации из смеси эфира и ацетона получ или хлоргидрат (л-фторбензоил)-пропил -5,9-диметил - 6,7 - бензоморфана с т. нл. 162-166°С. Vпарафин: 2350 (нн рокая), 1680, 1600, 1508, 832, 760, 750, 720. Вычислено для Co4H29NOClF, %: С 71,72; Н 7,27; N 3,48; CI 8,82. Найдено, %: С 71,42; Н 7,40; N 3,39; С1 8,77. Пример 3. 2-Окси-2- 7-(«-фторбензоил)пропил -5-.метил-9-этил-6,7-бензоморфан. Л. 2-Окси-2- (л-фторфенил) -4,4 -этилендиоксибутил -5- метил-9 - этил - 6,7 - бензоморфан. В соответствии с процедурой примера 1,А при реакции 2,31 г 2-окси-5-метил-9этил-6,7-бензоморфана с 2,56 г 4-(л-фторбензоил)-4,4-этилендиокси-1-хлорбутана получили 2-окси-2- 4 -(/г-фторфенил) - 4,4 - этилендиоксибутил -5-метил-9-этил-6,7 - бензоморфан с т. пл. 161 - 167°С. После перекристаллизации из этилацетата температура плавления повысилась до 170-171°С.

V парафин : 1615, 1605, 1579, 835, 794.

Вычислено для CsTHa.tNOaF, %: С 73,77; Н 7,80; N 3,19.

Найдеио: С 73,58; Н 7,78; К 3,52.

Б. 2-Окси-2- 7-(«-фторбензоил)-пропил -5метил-9-этил-6,7-бензоморфап. В соответствии с процедурой примера 1,Б 2-окси-2- 4 -(дфторфенил)-4,4 -этилендиоксибутил -5 - метил-9 - этил - 6,7 - беизоморфап превратили в хлоргидрат 2-окси-2- 7- (п-фторбензоил) -пропил -5-метил-9-этил-6,7-бензоморфа а с т. пл. 160-165°С.

vnaplJ,HH: 1692, 1620, 1597, 1582, 1500, 838. Вычислено для C25H3iNO2ClF, %: С 69,82, Н 67,23; N 3,24.

Найдено, %: С 69,78; Н 7,29; N 3,29.

Пример 4. 2-Окси-2- 7-(л-хлорбензоил)пропил -5,9-ди.метил-6,7-бензоморфан.

А. 2-Окси-2- (п-хлорфепил) -4,4 -этилендиоксибутил -5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан. Смесь 2,17 г 2-окси-5,9-диметил-6,7-беизоморфана, 1,26 г бикарбоната патрия, 30 мл диметилформамида и 3,29 г 4-(г-хлорфенил)-4,4этилендиокси-1-хлорбутана перемешивали в течение 3 час при температуре . Растворитель удалили при пониженном давлении и к полученному остатку добавили воду. Образовавшийся осадок отделили путем фильтрования и перекристаллизовали из смеси эфира и метанола. Получили 2-окси-2- 4 -(/гхлорфенил-4,4 -этилепдиоксибутил - 5,9 - днметил-6,7-бензоморфан с т. пл. 169-170°С.

2650 (широкая), 1620, 1603, 1585, 1495, 1225, 1047, 830.

Вычислено для C26H32NOC1, %: С 70,65; Н 7,30; N 3,17; С1 8,02.

Найдено, %: С 70,65; Н 7,27; N 3,14; С1 8,23.

Б. 2-Окси-2- Y- (rt-хлорбензоил) -пропил -5,9диметил-6,7-бензоморфап. К смеси 3,65 г 2-окси-2- 4 - (я-хлорфеиил)-4,4 - этилендиоксибутил -5,9 - диметил - 6,7 - бензоморфана, 50 мл метанола и 30 мл воды добавили 5 мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 час, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подщелочили избытком водного раствора аммиака и экстрагировали эфиром. Органический раствор промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали до получения твердого вещества, из которого после перекристаллизации из смеси эфира и ацетона получили 2-окси-2- Y- (д-хлорбензоил) -пропил -5,9диметил-6,7-бензоморфац с т. пл. 179-181°С.

2600 (широкая), 1690, 1625, 1590, 1495, 1235, 1216, 1083, 766.

Вычислено для C24H28NO2C1, %: С 72,44; Н 7,09; N 3,52; С1 8,91.

Найдено, %: С 72,17; Н 7,25; N 3,89; С1 8,86.

Свободное основание превратили в хлоргидрат при обработке безводным газообразным хлористым водородом. Осадок отделили путем фильтрования и промыли эфиром. После перекристаллизации из смеси метанола и ацетона получили хлоргидрат 2-окси-2- 7-(Хлорбензоил)-пропил -5,9-диметил - 6,7 - бензоморфана с 191 -192°С.

2550, 1685, 1616, 1590, 1570, 1505. 1230, 1081, 810, 757.

Вычислено для C24H29NO2C1,%: С 66,36; Н 6,73; N 3,22; С1 16,32.

Найдено, %; С 65,86; Н 6,96; N 3,52;

С1 16,73.

25

Пример 5. 2-Окси-2- 7-(«-метоксибензоил) -нропил -5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

А. 2-Окси-2- 4 - («-метоксифен-4,4 -этилендиоксибутил -4,9 - диметил-6,7 - бензоморфан.

К раствору 2,17 г 2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана в 30 мл диметилформамида добавили 1,2 г бикарбоната натрия и 2,7 г 4-(гг-метоксифенил)-4,4 - этилендиокси-1 - хлорбутана. Зту смесь перемешивали в течение 2 час при

температуре 120-140°С. После испарения растворителя при пониженном давлении к остатку добавили воду. Смесь выдержали в холодильнике до выпадения осадка, который отделили Н перекристаллизовали из этилацетата.

Получили 2-окси-2 - 4 - (п - метоксифенил)4,4 -этилендиоксибутил -5,9 -диметил-6,7-бензоморфан с т. пл. 156-158,5°С.

Vпapaфин 2650 (широкая), 1615, 1580, 1515,

1500, 1245, 1050, 830.

Вычислено для C27H35NO4, %: С 74,11; Н 8,06; N 3,20.

Найдено, %: С 73,74; Н 8,20; N 3,60.

Б. 2-Окси-2- 7 - (п - метоксибензоил) - пропил -5,9-диметил-6,7-бензо.морфан. К смеси 2,0 г 2-окси-2- 4 -(/г-метоксифенил)-4,4 -этилендноксибутил -5,9 - диметил-6,7 - бензоморфана, 20 мл метанола и 10 мл воды, добавили 1,5 мл концентрированной соляной кислоты.

Смесь нагревали при перемешивании в течение 1 час. Реакционную смесь сконцентрировали при нониженном давлении до удаления метанола и подщелочили водны.м раствором аммиака. Полученный раствор экстрагировали

хлороформом. Экстракт промыли водой, насыщенной хлористым натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и профильтровали. После удаления растворителя получили сырой продукт. В результате перекристалли(д-метоксибеизоил)-пропил -5,9-диметил - 6,7беизоморфан с т. пл. 148-152°С.

VnaplJiHH: 2650 (широкая), 1680, 1600, 1570, 1500, 1255, 1160, 1020, 820, 760.

Вычислено для CasHsiNOs, %: С 76,30; Н 7,94; N 3,56.

Найдено, %: С 76,16; Н 7,88; N 3,42.

Пример 6. 2-Окси-2- 7-(/г-метилбензоил)пропил -5,9-диметнл-6,7-бензоморфан.

А. 2-Окси-2- 4 -(/г-метнлфенил)-4,4 -эт11лендиоксибутил -5,9-диметил -6,7 - бсизоморфан. В соответствии с процедурой примера 1, А, но применив 2,17 г 2-окси-5,9-димстил6,7-бензоморфана, 1,2 г бикарбоната натрил, 30 мл диметилформамида и 2,06 г 4-(/г-ме-1-илфенил)-4,4-этилепдиоксп-1 -хлорбутана, получили сырой 2-окси-2 - (л - метилфенил)4,4 -этилендиоксибутил -5,9-диметил-6,7- бензоморфан. После перекристаллизации сырого продукта из этилацетата получили чистые кристаллы 2-окси-2- 4 - (л-метилфепил) -4,4 этилендиоксибутил -5,9 - диметил - 6,7 - бензоморфана с т. пл. 173-176°С.

2650 (широкая), 1615, 1580, 1505, 1240, 1050, 820.

Вычислено для СгтПзйКОз, %: С 76,92; Н 8,37; N 3,32.

Найдено, %: С 76,84; Н 8,55; N 3,82.

Б. 2-Окси-2- 7-(я-метилбензоил)- пропил 5,9-диметил-6,7-бензоморфан. В соответствии с процедурой примера 1,Б, но применив 2,5 г окси-2- 4 -(п - метилфенил) - 4,4 - этилендиоксибутил -5,9-диметил-6,7-бензоморфана, получили сырое соединение, после перекристаллизации которого из этилацетата получили чистые кристаллы 2-окси-2- 7-(/г-метоксибензоил) -пропил -5,9-диметил-6,7 - бензоморфана с т. пл. 157,5-164,5°С.

лпарафик: 2600 (широкая), 1683, 161, 1580, 1498, 1233, 800, 765.

Вычислепо для С25Пз1КЮ2, %: С 79,53; Н 8,28; N 3,71.

Найдено, %: С 79,45; Н 8,29; N 3,80.

Пример 7. 2-Окси-2- у- (/г-трифторметил.бензоил)-прэппл -5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан.

Смесь 1,19 г 2-окси-5,9-диметнл-6,7-бе11зоморфана, 0,6 г бикарбоната натрия, 1,77 г 4-(г-трифторметилфенил)-4,4-этилендиокси - хлорбутана и 15 мл диметилформамида перемешивали 3 течение 3 час при температуре 130-145°С. Полученную реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении до удаления большей части диметилформамида. К остатку добавили воду и экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и профильтровали. Фильтрат обработали древесным углем и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло растворили в горячем водном метаноле и раствор обработали концеитрироианной соляной кислотой до рП 1. После нагревания с обратным холодильником в течение 1 час раствор обработали древесным углем и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном

давлении, подщелочили водным раствором аммиака и экстрагировали хлороформом. Экстракт промыли водой, высуп или над безводным сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали до образования аморфного

остатка.

Этот остаток хроматографнровалн на колонке с силикагелем с этилацетатом и получили сырой продукт. После перекристаллиза ции последнего из этилацетата получили

2-окси-2- -(/г - трифторметилбепзолил) - пропил -5,9-диметнл-6,7-бензоморфан с т. пл. ,5-120°С.

1690, 1612, 1578, 1128, 1065, 1015, 830.

Вычислено для С25Н28Х02Рз, %: С 69,59; Н 6,54; N 3,25.

Пайдепо, %: С 69,81; Н 6,73; N 3,00. П р и м ер 8. 2-Окси-2- 7- (я-метоксибензоил) -пропил -5-метил-9-этил-6,7-беизоморфан.

А. 2-Окси-2- (л - метоксифенил) - 4,4 этилендиоксибутил -5-метил-9-этил -6,7 - беизоморфан. В соответствии с процедурой примера 5, А при реакции 2,3 г 2-окси-5-метил-9этил-6,7-бензоморфана с 2,7 г 4- (я-метоксифенил)-4,4-этилендиокси-1-хлорбутана получили 2-окси-2- 4 -(я-метоксифенил) -4,4 - этилендиоксибутил -5-метил-9-этил-6,7 - бензоморфан с т. пл. 140-142°С. 1

V парафин: 2650, 2550, 1613, 1580, 1510, 1497, 1252, 1053, 1038, 836.

Вычислено для C28H37N04, %: С 74,47; Н 8,26; N 3,10. Найдено, %: С 74,69; Н 8,24; N 3,23.

Б. 2-окси-2- 7-(«-метоксибензоил)-пропил 5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан. В соответствии с процедурой примера 5, Б из 2-окси-2 4- (га-метоксифенил) - 4,4 - этилендиоксибутил -5-метил-9-этил-6,7-бензоморфана получили сырой продукт, при перекристаллизации которого из смеси метанола и ацетона получили чистые кристаллы хлоргидрата 2-окси-2 Y-(/г-метоксибензоил)-проиил - 5 - метил - 9этил-6,7-бензоморфана с т. нл. 148,5-150°С.

,ин: 1675, 1612, 1598, 1570, 1510, 1504. Вычислено для С25Нз4МОзС, %: С 70,33; Н 7,72; N 3,15. Найдено, %: С 70,14; Н 7,77; N 3,14.

Пример 9. 2-Окси-2- б-(/г-фторбепзоил)бутил -5,9-диметпл-6,7-бензоморфаи.

Смесь 2,17 г 2-окси-5,9-ди.метил-6,7-бензоморфана, 1,26 г бикарбоната натрия, 3,88 з

5-/г-фторфенил-5,5-этилендиокси-1 - хлорпентана и 30 мл д метилфармамида перемешивали

в течение 4 час при температуре 125-130°С,

Затем смесь сконцентрировали при понижен