Способ получения 2-(фурилметил)6,7-бензоморфанов Советский патент 1975 года по МПК C07D5/16 C07D39/00 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений-2(фурилметил)6,7-бенэоморфанов формулы

t

СН2

N

где Г - водород, метил или аце1ил,

I - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

Rg о водород, метил или

эти,л,

или Их солей.

Эти соединения обладаю - о.изиологически активными свойствам., у/iv пшенными по

Сравнению с ближайшими из аналогов подобiHoro действия.

I Способ основан на известной в оргапи|ческом синтезе реакции получения третич1ных аминов разложением четвертичных аммониевых солей.

Предлагаемый способ заключается в том, |что соединение формулы

-RS. хСн,-1„Л-г

О

(II)

к.

RuO

гдеН иН имеют указанные з}шчония; Й; - водор ад, алкил, аралкил или аии.ч;

25 Rj - отшенляемая в условиях реакции Гофмаина группа, например фенэтил, нафтилэтил или 1,2-дифенилэтил; С,И. или 2 -Н, CHj заместитель, который посредством химической реакции переводим в Н, СН, CjH-l X - одновалентный анион, как галоген предпочтительно Се.Йтг, или алк-S0j 0 ; - , Ар- SOjO-. подвергают взаимодействию с сильной щелочью и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде его соли. Если получают соединение формулы сн. где R., R, R имеют указанные знач ния; О не имеет значения R, то заместитель Z химической реакцией пе вбдят IB атом водорода или метиловую HjrjH этиловую группу и при необходимости дли получения соединения формулы ;В которой i - - атом водорода, отшепляют алкильную или ацильную группу соединения формулы (Illd) - Я„ имеют указанные значения; JL 3 I . не означает водорода. При необходимо ти с целью получения соединения формулы в которой R - метил или ацетил, соединен формулы 1Ц а, в которой Кд - атом водор да, подвергают метилированию или ацетили рованию. Реакцию проводят предпочтительно в п сутствии растворителя при повышенной те пературе. Промежуточный и целевой проду ты выделяют обычными способами. Пример. Метансульфонат(фурфурил)-2 .-окси-5,9 оС -.диметил-6,7-бенсюморА. Хлорид 2-(2 -нафггилэтип)-2 урфурил-г -окси 5,9 « -диметил-бензо. морфана. г (5,0 ммолей) 2-(2 - нафтил i атид;-2г -окси-.5,9 Л -диметил-6,7.-бенэрмррфана суспендируют в 30 мл абсолютного ацетона, смешивают с 0,64 г (5,5 ммоля) фурфурилхлорида и кип$ггят реакционную смесь с обратным холодильником в течение трех дней. Затем смесь охлаждают, отсасывают образовавшуюся четвертичную соль, промывают ацетоном и сушат при 80°С. Выход продукта 0,4 г (16,4 % от теории); т.пл. 208°С.I Б. Метансульфонат 2-(фурфурил)-2 окси-5;ё Л -диметил-6,7-бенэоморфина. 0,35 г ( О,715 ммоля) четвертичной соли вместе с Ю мл. 3 н. N аОН кипятят с обратным холодильником, затем ох лаждают, примешивают 2 г NH-С1 и трижды экстрагируют э(, каждый раз по 25 мл. Объединенные эфирные фазы три раза встряхивают каждый раз с 1О мл 1 н. НС1. Кислые экстракты объединяют, промывают эфиром и примешивают избыточный аммиак. Освобожденное основание выделяют тре;{К ратной экстракцией хлороформом. Экстракты хло форма объединяют, промывают водой, сушат с помошью сульфата натрия и вьшарйвают в вакууме. Остаток растворяют небольшим количеством этанола, подкисляют раствор метансульфокислотой и прибавляют эфир до образования Myiv ности. Выкристаллизовывается метансульфонат, который отсасывают, промывают этанолом/ э4в1ром и затем эфиром и сушат при 80 С. Выход продукта 0,90 г (32% от теории): iT.nn. 63-164 С, после перекристаллиза-; ции . П р и м е D 2. Метансульфонат 2-(3фурилметил)-2 - окси-5,9 Л диметил6,7-бензоморфана.1 А. Хлорид 2-(2-фенилэтил)-2-(3-фурилметил)-2 - окон -5,9 -диметил-6,7бензоморфана. ,6 г (5,0 ммолей) 2-(2-фенилэтил)2 -окси-5,9 «С -диметил-6,7-бензоморфана кипятят с 0,64 г (5,5 ммоля) 3хлорметилфурана в 30 мл нитрометана с обратным холодильником в течение 70 час. Отгоняют нитрометан в- вакууме и остаток извлекают с помошью 30 мл ацетона. Выб6

кристаллизовывается четвертичная соль, ко--этил-9-метил-б,7-бен.зоморфйп с т, пл.

торую отсасывают, промывают ацетоном и140°С (соль СН1);

:сушат при 80 С, Выход ; продукта 0.7 г2-(5-метилфурфурил)-2 -окси- / (32 % от теории) % т.пл. 165-166 С.5,9 ди9тил-6,7-бенэоморфан с т.пл. 147°Q

Б. Метансульфонат 2-(3 фурилметкл)5 о /а .л „I

I -t-- V WFо 2-(фурилметил-3)-2 -окси- (Я 5.Я-р

2 -окси-5,9 f- -диметил-6,7-бенаоморф -.диметил-6,7 бензсморфан с т. пл. 252 С

Дана, .(соль НС1);

0,7 г (1,6 ммоля) четвертичной соли2-(фурилметйл-3)-.2 окси- 5С 5

Iкипятят/аналогично/примеру 2 с ЗО мл метил- 9-этил-6,7-бенэоморфин с т.пл.

3 н, едкого натра с обратным холодильн1ф-® ;268°С;

:ком в течение ,2 час. . 2-(4-метилфурилметил-3)-2 -оксн.. Х После охлаждения реакционную смесь|5,9-диметил-.6,7..бензоморфманс т.лл.

iподкисляют 2 н, соляной кислотой и затем|250°С (соль СН1);

;обраба1ывают концентрированным аммиаком.л и

Р в ЧЁ смесь трижды экстрагируют

хлороформом, объединенные экстракты хло-|, ГН1

проформа промывают водой, сушат над суль-|1соль, HI);

:фатом натрия и выпаривают в вакууме. Ос«j 2-фурфурил-2 -метокси й -.5,9.дн

|таТок растворяют в 10 мл хлороформа и метил-6,7-бензоморфан с т.пл. 21О С

хроматографируюгг раствор на колонне с lOr (соль HG1);

;окиси алюминия (активность XII, нейтраль-2-(2-метилфурилметил-3)-2 -ацеток ная)., Вы у1ывают сначала хлороформом и за-. (X. -5,9-диметил-6,7-бензоморфаг:

тем хлороформом с 1% метанола. Элюатные; т.пл. 215°С (соль НС1.):

:содержапше чистый продукт фракции объеди-.2-(2-метилфурилметил-3)-2 -метокси няют и выпаривают в вакууме. Остаток крио-2 - Х-5,9-диметил-6,7-бензоморфан с

1таллизуют как метансульфонат аналогично|т.пл. 128 С (соль НС1);

примеру 2.i 2-фурфурил-2 -окси-.6,7-бензоморфан

Выход продукта О,35 г ( 73,5 % от тео-Ь т.пл. 192 С (соль HC.t):

рин). Т. пл. 199-200°С (не изменяется30 i 2-(1 фурилметил 3)-2-окси-б 7-бен..

после перекристаллизации из этанола/эфира).(Зоморфан с т.пл. 24О С (соль НСС);

Аналогично получают следующие соедине-I 2-(2-метилфурилметил-3)-2 -окси-6,7-.

ния: Iбензоморфан с т.пл. 223 С (соль НС1);

2-ФУРФУРИЛ-2 -окси аС -5-метил-9-| 2-(3-метилфурфурил-2-oкcи-.6,7 бeв-этил-6,7-бензоморфан с т. пл. 156°С vS6 зоморфан с т.пл. 236 С (соль НС);

г, оI 2-фур(}урил-2-окси-5-метил-6,7-бен2-4УРФУРИЛ-2 -окси- Л -5-этил-9-ме-; лооО„

-HVfwf лслО/1зоморфан с т.пл. 188 С;

тил-6е7-бензомо1рфан с т.пл. 254 (соль|

JHCI); I .I 2-ФУРФУРИЛ-2 .-окси-5-этил 6,7-бензо.

2 фурфури;ь-2 .-окси- йС -.5,9-.диэтил-40 ;морфан с т. пл. 242 С (сольНС);

в,7-бензоморфан с т.пл. 236°С (conbCH«),:j 2-фурфурил-2 окси-5 -н-пропил-6,72-(3-метилфурфурил)-2 -окси- -бензоморфан с т.пл. 174 Q:

-5,9-диметил-6,7-бензрморфан с т. пл; j

119°С-2-фурфур1 Ь-2 -окси-5-изопропил-6,7 2-(3-метилфур4урил)-2 -окси- й(.-,. у бензоморфан с т.пл. 176°

-дйэтил-6,7-бензоморфан с т. пл. 201 С; | 2-фурфурил-2 -окси-5-н-бутил-.(3-метилфу рил) - flC -бензоморфан с т. пл.

. : метил-9-этил-6,7-бензоморфан с т. пд.2-(1Фурилметил-3)-2 -окси-5-метил-6,7.

177С; I50 |б.ензомор а . пл. 179 С; 2-(3.-метШ1фур ш1)-2 -i 2.(фурплмегил-3)-2-окси-5-этш.6,7

-этил-9-метил-6,- -бензоморфан с т.пл. бензоморфаиС т.пл. 225°С (соль НС1);

178С; I 1 2-(5-метилфур4урил)-2 -окси- А -2-(фурилметил-3)-2 «-окси-5- Н -про5,9-диметил-6,7-бензоморфан с т.пл.55 1пил-6,7-бензоморфан с т. пл. 182 С;

l ч П 2-.(фурилметил-3)-2-окси- -5-этил2-(5-метилфур4урил)--г -окси- -, -, -. , оо°г„ , ™ , 9-метил-в,7-бензоморфан с т. пл. 268 С

5-метшГ)-9-этидь-6,7-бензоморфан с т.пл.. ,,,ч I

. (соль НС1):

2-.(5-метилфурфурил)-2 -окси- о( - 5-60 2-(фурилметил -3)-2 -окси- « -5,04 9.30 (.5 6

2-4урфурил-2 -ацетокси- -б-Э-ди. метял-6,7нбензоморфанс т.пл. 135 С -диаеми-бЛ-бензоморфан с т. пл. 278 С (соль Hci); 2-(5-этилфурфурил)-2 -юкси- -5.9- -димвтил-6,7-бензоморфан с т. пл. 151 Q 2-(5-.этилфурф5грил)-2 -окси- « -5-мвтил-9-этил 6/7-бвнэоморфан с . пл. (соль НСl); 2-(5-этилфурфурил)-2 -окси- « -5-этил -9-мвтил -6,7 -бензоморфан с т пл. . . 2-( 5 этилфурфурил)-2 -Ькси-. ,гЦ} -диэтил-6,,7-бензоморфан с т. пл,Аб1 С; 2-(2 -метил4урилметил-3)-2 -окси- «С -5-метял-9-этил-б,7-бензоморфав« т. пд 261 (соль НС1); 2(2-метил(|урилметип 3)-2 -окси- Я -5-этил-9-мвтил-6,7-бензом6рфан ст. пл, (соль НС1); 2-(2-метилфурилмвтил-3)-2 -окси- сС ,9-диэтил-6,7-бензоморфан с т. пЛ. 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -окси- -5,9-диметил-6,7-бензоморфан с тГпл. 133°С (соль НС1); 2-(2-этилфурилметил-гЗ )-2 -оксйл-р „ -5-метил-9-этил-в,7-бвнзоморфан с. т. пл 285 С (соль НС1); 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -окси- , -бгэтил-9-гметил-в7 бензоморфан с т. пл; 167°С (соль НС1); 2-(2-этилфурилметига-3)-2 -окси- -5,9-диэтил-6,7-бензоморфан с т. пл. (соль НС1); 2-(4-метилфурфурил)-2 -окси- d -5.9 -диметил-6,7-бензоморфан с т. пл. 146 С,2-(3-метилфурфурил)-2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан с т. пл. 162°С; 2-( З-метилфурфурил )-.2 -окси-5-этил-6-J 7-б нзоморфан с jt. пл. 171 С (срль НС 1) 2-(3-метил(} урфурил)-2 -окси-5- Wx.. -пропил-6,7-бензом6рфан с т. пл.12О С; 2-( 4-метилфурфурид)«Р- си-этил-6,7-бензоморфан с т. пл 214 С(соль НС1); 2j-(5-метилфурфурил)-2 -окси-5.-метия-6,Х- нзоморфан с т. пл. 191 С; 2-(5-метилфурфурил)-2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфан с т. пл. 231 С (соль nci); 2-(5-метилфурфурил)-2 -окси-5- Н -прош1л-6,7-бензрморфан с т.пл. 199 С; 2-(5-этилфурфурил)-2 -окси-б-этил 1.б,Т-бёнземорфан с т.пл. 161 С; 2-(2-метилфурилметнп-3)-2 -окси-5-мвтйл-6,7 ензОморфан с..пл. (соль HClJi , 2-{2-мвтилфурилметил-3)-2 -окси-5-этф1 6,7- вгооморфаи с fijui. 253 С (соль HCib. 2-(2-метилф5грилметил-3)-2 -окси-5-Н -пропил-6,7- бензоморфан с т. пл, 60°С; 1 2-(4-метил(| рилметил-3 )-2 -ркси-5этил-6,7-бвнзоморфан с т.пл. 278 С соль НС1); 2( 5-метилфурклметил-З )-2 -окси-5-этил-6,Т1 ёнзоморфан с т.пл. 218 С срль НС1); 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфан с т. пл. 265 С (соль НС): 2-фурфурил-2 -метокси-5-эти.6,7 бенаоморфан с т. пл. 2О2 С (соль НС1); 2-фурфурил-2 -ацетокси 5-этил-6,.7. 5енаоморфан с т. пл. 223 С (соль НС1); Предмет изобретения Способ получения 2-(фурилметил)-6,7гбензоморфанов формулы где i - атом водорода, метил или ацетил;.. - гггом водорода или шшил с 1-4 атомами углерода; R, - атом водорода, мегил или - атом водорода, метил или этил, или их солей, отличаю зз i и с я

9

тем, что четвертичную аммониевую соль формулы

N

где: R и „ имеют указанные знач JLА

;ния;

10

R - атом водорода, плкил, арол- кил или ацил;

2 - атом водорода, метил или этил, или заместитель, который химическим путем может быть переведен в атом водо;рода, метил или, этцл;

I - отщепляемая в условиях реак 5 .

ции Гофманна группа;

.X - одновалентный анион,

подвергают взаимодействию с щелочью |с последукицим выделением целевогп nf.x дукта в свободном виде или в виде его

|соли известными способами.