Способ получения /+/-/ /энантиомера 3- 2- 4-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метил-дибензо( )тиепин-10-ил) -1-пиперазинил -этил -2-оксазолидинона или его солей Советский патент 1978 года по МПК C07D409/14 A61K31/55 C07D403/14 C07D413/14 

фор-10-сульфонОВую кислоту, в качестве растворителя - диалкилкетон, предпочтительно ацетон, « проводят процесс при кипячении реакционной массы.

Для Лскоренля выделения оптически активной сол.и из ipacTBOpa желательно введение в раствор затравки - небольшого количества той же самой соли в твердом виде.

Лучше всего использовать в .качестве оптически активной органической кислоты (-)-ди-О-бензоилвинную кислоту или (-f )(R,iR)-Bnnnyio кислоту -и проводить процесс 3 диалкилкетоие, например ацетоне, или (+) - (S,S) -ди-0- (л-толупл) -винную кислоту и проводить процесс в низшем алканоле, например метаноле, или ( + )-(5)-2,2-(1,Гдипафтил)-фосфорную .кпслоту, ( + )-(S)-3эндобром-2-оксоборнансульфоноБую - 10 кислоту и ( + )-(5)-3-эндобром-2-оксоборнапсульфоновую-8-кислоту и проводить процесс в низшем алканоле, например этаноле.

Из лолученной оитически активной .сол.и молшо выделить (-Ь)-(5)-энантиомерное основание путем нейтрализации, например водиым раствором п елочи, или предпочтительно путем хроматографии па основном носителе, например окиси алюминия. Основание очищают обычным образом, например путем хроматографии и/или, перекристаллизацпи из органического растворителя, например из низшего алканола, такого, как этанол.

Для повышения выхода { + )-(S)-эналтиомера полученный (-)-(Я)-эиантиомер можно перевести в рацемат и затем разделить его на энантиомеры. Переведение в рацемат можно прОБОЛпть -.s присутствии катализатора, иапример никеля Ренея, кобальта Ренея или палладия, и водорода в амеси низшей алканкарбоновой кислоты, такой, как уксусная кислота, и низшего алканола, такого, как метанол, при 20- 180° С, (-)-R- Энантиомер для отш,епления ГЮКОБОЙ цепи нагревают с водной .кислотой, ланример низшей сульфоновой кислотой, такой, как метансульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота, или неорганической кислотой, например соляной или серной, юлученное ра.цемическое Ю-оксисоеди.неиие .1ереводят ,в рацемическое 10-галоидное соединение € помощью тионилхлорида, тионилбромида или галоядводорода в присутствии акцептора воды, например хлорида кальция, и полученное вещество обрабатывают 3-2-(1-пиперазинил)-этил-2-оксазолидиноно.м.

Можно перевести (-)-(К)-эяантиомер 3 €оль (iB положении 10), .например, с полющью гидрида, амида или низшего алкоголята щелочного металла (грет-бугплат пли этилат) в .инертном органическом раствор.нтеле или .при использовании амнда целочного Металла в ж.идком аммиаке в интервале тем.ператур от комиатной до leyiгтаг,аг.7Пи1 WI.rrrpHMa ПЯРТНППИТРЛЯ ИЛИ ППИ

температуре жидкого аммиака. После взаимодействия соли с донором протонов, например ВОДОЙ или водной кислотой, такой, как уксусная, получают рацемический 3-{2 4-(8-фтор-10,11 - .дигид|ро-2-.метилдибензо Ь,-тиепин-10-ил)-1-пиперазииил -этил ) -2оксазолидиноп, который (можно разделить на энантиомеры.

Полученный ( + )-(S)-3- { (8-фтop 0,l 1-ди:Г.идро-2-метилдибензо - Ь,Г -тиепин10-ил)-1-пи.перазинил -этил ( -2-оксазолидинон образует соли как с неорганическими, так и .с органическими кислотами, например с галоид.водородиыми кислотами, такими, как соляная или бромистоводородиая кислота, с серной, фосфорной или азотной кислотой, винной, лимонной, камфор-10-сульфоновой, метан-, этан-, толуолсульфоновой, салициловой, аско.рбиновой, малеииовой или миндальной кислотой. Предпочтительны Гидрохлориды, малеаты и метансульфонаты.

. Кислотно-аддитивные соли получают предпочтительно в .подходящем растворителе, например эта.иоле, ацетоне или ацетонитриле, путем обра ботки свободного основания соответствующей неводной кислотой. Так как остаток пи.перазина содержит 2 атома азота, возможно получение моно- и дисолей в зависимости от молярного соотношения между свободным основанием и кислотой и в зави.симости от растворимости моно- или дисоли в применяемом растворителе.

( + )-(5)-3-{2- 4-(8-Фтор-10,11 -дигидро2-мет-илд.ибензо- Ь,-тиепИН-10-ил) - 1-пиперазинил -этил ) -2-оксазолид.И1Нон представляет собой кристаллическое твердое вещество, которое относительно хорошо растворястся в диметилсульфоксиде, диметилформам.иде и хлорирова.нных углеводородах, Например хлороформе или метилеихлориде, немного меньше растворяется в алканолах, иапример метаноле или этаноле, и относительно нерастворимо (В воде.

Кислотно-аддигив1ные соли (+) - (S) -32- 4-(8-фтор-10,11 - дигидро-2-метилдибензо Ь,-тиепИН-10-ил)-1-.пиперазинил - этилi-2оксазолидинона представляют собой кристаллич.еские твер.ды.е вещества. О.ни хорошо раст1воряются в диметилсульфокогде и диметилформамиде и в низш.их алканолах, например метаноле ил.и этаноле, и отчасти также в хлороформе, м.ет.иленхлориде и воде. Они относительно нераствори.мы в бензоле, эфире и петролейном эф.ире.

Пример 1. 7,4 г соли рацемического 3- { (8-фтор-10,1 l-дигидpo-2-мeтилдибeнзo- b,f -тиeпин-10-ил)-l-пипepaзинил -этил I 2-оксазолидиНОна с моногидратом (-)-диО-бензоилвинной кислоты мо.ногидрат (-)(Н,К)-2,3-дибензоилоксияитариой кислоты, ,|(; -132° (этанол; с 5%) в молярНО;М соотношении 1 : 1 растворяют в 325 мл ацетона и фильтруют после перемешивания

в течени-е 36 при .комнатной температуре. Остаток на фильтр-е промывают ацетолом, сушат ,в вакууме, обрабатывают водным раствором едкого «атра и получают ( + )(8)-3-{2- 4-{8-фтор-10Д1 - дигндро-2-метилдибензо- ЬД) - тиешш-10-ил) - ЬплперазнШ1л -этил-2-оксазолидинон. Первый кристаллнзат чистотой 80% получают с выходом 35,2% в пересчете .на рацемат, т. е. выход ( + )-(5)-эна.нтиомера 70,4% от теории; , +8,0° (хлороформ; с 3,0%).

Выделение основания можйо проводить прИ повышенной темлературе, например при температуре кипения 1реак цио,н.ной смеси.

Исходный радемический 3-{2- 4-(8-фтор10,11-ДИГПДРО-2 - мет,илдибензо- Ь, - тиепин10-ил)-1-липеразиНИл -зтил } -2 - оксазолидинон можно получать следующ.им образом.

К раствору 474,5 г едкого кали в 3,6 л воды в атмосфере азота при 50° С прибавляют 217 мл 4-фтортиофенола и перемешивают 15 мин прп комнатной температуре. После прибавления нескольких граммов порошка .меди л 536 г 2-йод-5-метилбензойной кислоты .нагревают смесь в течеп.ие 7 г с обратным холодильником, фильтруют в горяч.е.м состоянии, подкисляют ко.нцентрирова:нной соляной кислотой и опять ф.ильтруют. Остаток «а фильтре промывают водой до нейтральной реакции, сушат в вакууме и получают 3-метил-6-{(4-фторфенил)-тио -бензойиую кислоту, т. пл. 166-167° С.

К 300 г 3-метил-6-(4-фторфенпл)-тио бензойной кислоты в 2л абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере азота при .кипячеНИИ с обратньгм холодильником прибавляют по каплям 780 мл 70%-ного раствора натри йдигидробис- (2 - метоксиэтокси) - алюмината в бензоле и нагревают 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 4° С, подкисляют (по каплям) 1300 мл 3 н. соляной кислоты, пр.ибавляют концентрировалную соляную кислоту .и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют .и выпаривают. Получают 3-метил - 6 - (4 - фторфенил) - тио - бензиловый спирт в виде желтого масла.

337 г 3-метил-6-,(4-,фторфенил)-тио -бензилового спирта растворяют ,в 1 л абсолютного бензола, нагревают с обратным холодильником до кипенля, прпбавляют по каплям 190 мл тионилхлорида п кипятят 45 мин. Реакцион:ную смесь выпаривают в .вакууме, остаток экстрагируют бензолом, бензольные экстракты выпаривают и получают 3-метил-6-(4-фторфен.ил) -тио -бензилхлорид в виде коричневого масла.

115 г цианида калия в 150 мл воды и 344 г 3-,метил-6-(4-фторфеннл).нзилхлорида в 450 мл этанола в течение 10 ч нагревают с обратным холодильником. Этанол отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой п экстрагируют бензолом. Бензольную фазу промывают -водой, сушат сульфатом

6

натрия и выпаривают. Получают З-метил-6(4-фторфеш1л)-тио -фенилацетонитрил в виде темнокорИЧневого масла.

106 г 3-метпл-6-(4-фторфенил)-тио -фенилацето.нптрила. 300 мл этанола, 100 г едкого кали и 300 мл воды нагревают 5 ч с обратным холодильником, выпаривают этанол в вакууме, остаток растворяют ,в воде и нейтральную часть экстрагируют бензолом. Водный раствор подкисляют концентрировалной соляной кислотой и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрпя, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 3-метил-6-(4-фторфенил)-т 1о -феиилуксус.ную кислоту в виде темно-коричневого масла, которое после перекр.исталлпзащш из смеси бензол-гексан плавится при 117° С.

1810 г полифосфорной кпслоты нагревают в атмосфере азота до 128° С, быстро прибавляют 173,6 г 3-метил-6-(4-фторфенил)-т 1о -феиилуксусной кислоты п перемешивают 10 мин прл 120-130° С. После прибавления кусочков льда .всю смесь экстрагируют бензолом. Органическую фазу промьшают .водой и насыщенным .водным раствором карбоната латрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Получают 8-фтор-2метилдибензо- Ь,(-тиеп.ин-10-(11П)-он, т. пл. 103-114° С.

103 г 8-фтор-2-метилдибензо- Ь,.иепин10(11Н)-она суспендируют Б 550 мл этанола и прибавляют 24,3 г натрийборгидрида. Реакционную с.месь нагревают 10 мин с обратньгм холодильником, прибавляют .воду и экстрагируют хлороформом. Орган 1ческую фазу промывают .водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. .Получают рацемический 8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо- Ь,тиепин-10-ол в виде масла.

103 г рацемического 8-фтор-10,11-д.иг.идро - 2 - метилдпбензо - b,f - тиепин - 10 - ола, 500 игл бензола и 38,4 г тонко .размельченного порошка хлоркда кальция при 15° С насышают хлористым водородом и перемешивают в течение лочи. Осадок отфлльтровывают, промывают бензолом и выпаривают в вакууме. Получают рацемический 10-хлор8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо - b,f тиепин, т. пл. 63-64° С.

29 г рацемического 10-хлор-8-фтор-10,11дигидро - 2 - метилдибелзо - b,f - тиепина в 130 мл хлороформа п 45 г (1-пиперазинил)-этил -2-оксазоли.динона в течение 20 ч .нагревают с обратным холодильником. Хлороформ выпаривают, остаток растворяют в 3 н. метансульфоновой кислоте и этпладетате, фазу метансульфоновой кислоты подцделачивают концентрированным водным раствором едкого .натра и основание растворяют в хлороформе. Хлороформную фазу хроматографируют на окиси алюминия (III ст. акт., нейтральная), элюируя хлороформом рацемический 3-{ (8-фтор-10,11дигидро-2 - метил.д.ибензо - b,f - тиепин - 10ИЛ-) -1 -:пиперазинил -этил } -2-оКСазол динон, который перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 175-176 0.

Пр и.мер 2. Проводят опыт, как в примере 1, но вместо ацетона берут 312 ли этанола в качестве раствор.ителя. После перемешива.ния в течение 36 ч -при комнатной температуре, нспользуя водный .раствор едкого натра, выделяют основание, (-)-(R)3- 2- 4-фто.р-10,11 - дигидро-2-метнлдибензо b,f - тиепин-10-ил)-1-пиперазинил - этил/ -2оксазолидинон. Первый кристаллизат чистотой 87% получают с выходом 40% в пересчете .на рацемат, т. е. выход 80% от теории; -10,4° (хлороформ; с 2%). П р и м е р 3. 3 г соли рацемического 3{2- 4-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо b,f -тиeпин-10-ил)-l-пипepaзинил - этлл | -2оксазолидинона с моногидратом ( + )-камфор-10-сульфоновой кислоты моногидрат (5)-2-оксо-10-борнансульфоновой кислоты, ,0° (вода; ), в молярном соотношении 1:2 растворяют в 5 мл ацетона .и выдерживают 2 ( при комнатной температуре. После прибавления 5 мл ацетона оставляют еще на 2 ч и прибавляют 3 мл ацетона. Затем выдерживают ири комнатной температуре в теченле 85 ч, осадок отфильтровывают и лромы1вают ацетоноМ. Получают дисоль камфор-10-сульфоиовой кислоты и (-)-(S)-3- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибеизо- ЬД -тиепин-10-ил) 1перазинил -этил) -2-оксазолидинона - (+) (S)-3- { (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо- Ь,1)-тиепин- 10-ил)-1-пиперазинилэтил 2 - оксазолидинон-(S)-2-оксо-10-борнансульфонат (1 : 2), из которой выделяют основание путем обработки водным раствором едкого натра. Первый кристаллизат чистотой 84% иолучают с выходом 23,3% в иересчете на рацемат, т. е. выход 46,6% от теории; +9,5° (хлороформ, с 1 %). Пример 4. 20 г рацемического 3-2- 4(8-фтор-10,11-ди гидро-2-метилдлбензо - b,f тиепин-10-ил)-1-пиперазинил -этил : -2-оксазолидинона, 22,6 г моногидрата (-Ь)-камфор10-сульфоновой кислоты и 350 мл ацетона перемешивают при нагревании с обрат.ныМ холодильником, вносят .незначительное количество днсоли, полученной в примере 3, « нагревают 72 ч с обратным холодильникоМ при перемешивании. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат в .вакууме и иолучают ту же .дисоль, что и в примере 3, в виде белого аморфно-кристаллического иро.дукта; +23,6°; +78,2° (диметилформамид; с 3,0%); т. пл. 94° С (разл.).

Аналогичным образом из 100 г рацемического 3- ( (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо- Ь,1 -тиепин-10-ил) - 1 -.пипераз нил -этил}-2-оксазолид.инона, 113,2 г моногидрата ( + )-камфор-10-сульфоновой кислоты и 300 мл ацетона после перемешивания

Б течение 24 ч с обратным .холодиль;п1ком получают дисоль камфор-10-сульфоновой кислоты и ( + )-(S)-3-,2-|;4-(8-фтор - 10,11. диг11дро-2-метилдибензо-{ЬД -тиепин-10 - ил)1 - ииперазинил - этил -2 - оксазол1гдинона, ,9°; +104,0° (хлороформ; с 3,0); т.пл. 174-175°С (ацетон).

Получен.ную соль хроматографируют на окиси алюминия (1 ст. акт, основная) в системе- хлороформ-этанол (9:1). Выделенное основание - ( + )-(S)-3-{ (8-фтор10,11-дигидро-2 - метилд.ибензо- ЬД - тиепии10-ил)-1-пиперазинил -этил j -2 - оксазолид)нон лерекрпсталлизовывают из этанола. Чистота 100%; т. пл. 170-170,5° С; + 13,6°; ,0° (хлороформ; с 2,5%). Выход 35,2% в пересчете на рацемат, т. е. 60,4% от теории.

Для .иолучения диметалсульфоната или малеата обрабатывают основание метансульфоио-вой нли .малеиновой кислотой.

Пример 5. 5,0 г соли рале.мического 3{ (8-фтор-10,11-дигидро-2-мет 1Лдибензо{Ь,-тиеиин-10-ил)-1-пнпераз:инйл - этил ) -2оксазолидилона с (+) - (R,R) -.винной кислотой, 15,0° (вода; ) ,в молярном соотношении 1:1 растворяют в 500 мл ацетона .и фильтруют после иеремеш)вания в течеи.ие 24 ч прл комнатной температуре. Остаток на фильтре яромывают ацетоном, сушат G вакууме л получают 3- , 2- { 4-(R)8-фтор-10,11-дигидро-2 - метил.дибензо - b,f тиепин-10-ил -1-ииоеразинил I -этил JI -2 - оксазолидинон - (Н,Н)-тартрат (1:1); +98,6° (длметилфор;мам.ид; с 2,0%); т. разл. 172°С. После обработки водным раствором едкого натра выделяют кристаллическое основание - (R)(8-фтop10,l 1-дигидро-2-метилдибе.,{ - тиепин10-ил)-1-и11перазин1 л - этил} 2-оксазол.идинон, + 183,85° (хлороформ; с 0,5%), чистотой 99%. Выход 54,4%.

Пример 6. 4,22 г соли рацемического 3- I (8-фтор-10,11 -дигидро-2-метилдибе}1зо- Ь,П-тиепи.и-10-ил)-1-пипераз.инил -эт;1л |2-оксазолидипона с ( + )-(8,8)-ди-0-(я-толуолил)-винной кислотой, (этанол; ,0%) в молярном соотношении 1 : I растворяют в 225 мл абсолютного метанола и перемешивают при комнатной температуре. Соль отф.ильтровывают, промывают метанолом и сушат в вакууме. Полхчают ч.ьстый (S)-3-; (8-фтор-10,1 l-дигидpo-2-мeтилдибeнзo- b,f -тиeп ш-10-ил)-l - пинерази11ил -этил j -2-оксазолидинон-2,3-ди-0--/г-толуоил-(5,5)-тартрат (1 ; 1); . + 31,6 (хлороформ; с 2,0%). Выход 81,8%.

П р и м е р 7. 6,76 г соли рацемического 3- : (8-фтор-10,1 -дигидро-2-метилдибелзо- Ь,1 -тиепин-10-ил) -1-иииераз;1нил - этил 2-оксазолидилона с ( + )-(5)-2,2-(1,Г-дииафтил)-фосфорной кислотой, а о +617° (метанол; ,0%) в молярном соотношении 1:2 растворяют в 1140 мл абсолютного этанола. 3 слегка светло-желтый оаство;) BBOtHT затоазку - незначительное количество 3- 112- ; 4-(5)-8-фтор-10,11-1- П дро-2метилчи бензо- ЬД -тивП 1Н-10-11л -1 - пипсразинил-этил |}-2-()Ксазол11Д1 И()н -- (S)-(-r)-4оксидинафто- 2,1 - a:l2-f 1,3,2 -дпоксафосфепйн-4-окснда (1:2). Реакционную смесь перемешивают 24 (, отфильтровывают кристаллы ,и промывают этанолом. Получают чистый З-М-2 4-(5)-8-фтор-10,11 -д нгидро2-метилдибензо- Ь,-т.иепин-10 - - липераз нил/-этил I -2-оксазолиди,нон-(5)-(Ч-)4-оксидинафто ,1 - а:Г,2- 1,3,2 - диоксафосфепи;н-4-окснд (1:2). ,32°; .3° (диметилформамид: с 2,0%); т. пл. 212° С (разл.). Выход 59,0%. Пример 8. 4,52 г соли рацемического 3- ( (8-фтор- 0,11-дигидро-2-метилдибензо- Ь,-тиепин-10-.ил)-1-пицеразинил -этил 2-оксазолидинона с (2)-(R)-2-oKco-10-6opнансульфо«овой кислотой, aJD -20.2°; 1а.5.1б -26,7° (вода, с 5,40%), в моля.рном соотношеяни 1 :2 растворяют в 55 мл этанола и при 40° С вводят затразку - (R)-3-{ (8-фтop-10,ll-ДI гидpo-2мeтилдибeнзo - Ь,-тиеп,и,н-10-ил)-1-тшеразинил -этил )-2-оксазолид.инон - (R)-2-oKсо-10-борНа:нсульфонат, (1 :2). После перемешивания в течение 48 ; фильтруют црн ком.натной температуре, остаток на фильтре промывают этанолом .и сушат в вакууме. Получают (Н)-3- (8-фтор-10,11-дишдро-2-метилдибензо - 1э,-тиепин-10-ил)-1-пипераз-И1Ш1л -этил}-2-оксазолидинон - (R)-2оксо-10-борна.нсульфо1 ат (1:2), -15,7°; ( -112,3° (хлороформ; с 2,50%). Выход -55%, чистота -90%. Пример 9. 5 г соли рацемического 3- i (8-фтор-10,11-дигидро-2-метплдибе} зо- Ь,-тиел.ин-10-.ил)-1-пиперазкнил -этил I 2-оксазол.идииона с ( + )-(5)-3-э.ндобром-2окспбоп:- а:-;с;льфоно,вой-10-к; слотой, --г92,3°; кЬбз +554,2%; +231,5 (вода; € 0,60%), :в молярном соотношении I :2 растворяют в 100 мл этанола и вводят затравку - незначительное количество 3 -; (- 2 i 4- (S) -8-фтор-10,11-дигидро-2-мет; лдибеизо- Ь,-тиепин-10-ил -1-пииеразинил эт: д -2-оксазолидийО;Н - (5)-3-эндобром-2оксо-10-борнансульфоната (1:2). Выкристаллизовавшуюся СОЛЬ арильтруют после перемешивания в течение 48 ; при комнатной температуре. Остаток ;на фильтре п;;оМывают ацетоном, сушат в вакууме и пил чают 4-:(5)-8-фтор-10,11-дип:дро-2метилдибе1130- Ь, - тиепин-10-ил -1-пиперазин.ил -этил -2-оксазолидинон - (5)-3-эидобром-2-оксо-10-бор.нансульфонат (1 :2), аЬ +71, ,0° (днметилфоомамид; с 2,0%), т. пл. 134° С (разл.). После хрс-матографли на окиси алюмиНИН (I ст. акт., основная) в системе хлороформ - этано.п (9: 1) получают (S)-3-;2 4-(8-фтор-10,11-дигидро-2 - метилд.ибензо{Ь,,иеиин-10-ил)-1-пиперазииил - этил 1-2оКСазолиди.нон, -182,5° (хлороформ; 10 т. пл. 179° С. Выход 15.3., чис 0,50 стота П р и м е р 10. 6,13 г солл рацемического 3- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдг,бензо- ЬЛ -тие1 ИН-10-ил) - 1 - ииперазин,ил этил 1-2-оксазолиди.нона с ( + )-(R)-3-эндобром-2-оксоборнаисульфоновой-8- кислотой, +81,7 аЬб +218.4° (вода; с 2,0%), .в молярном соотношении 1 :2 растворяют в 287 мл этанола, вводят затра.вку - 3- 2-1 4-:(S)-8-фтop-10,ll-диn дpo-2-мeтилдибeнзo- b,f -тиeпин-10 - ил -1-пиперазияил }-эт:ил -2-оксазолидинон - (R)-3эндо:бром-2-оксо-8-борнаисуль4.1инлт (1 : 2) и носле Перемешивания в течение 24 ч при комнатной те:..;перату(ре фильтруют. Осадок промывают, сушат в вакууме и получают чистыл ( 4-((5)-8-фтО:р-10,11дигидро-2-метилдибензо- Ь,-тиепин - 10-1кт 1 - иииеразингп -этил }-2-оксазолидиион - (R)-3-эндобром-2-оксо-8 - бор.наясульфонат (1 :2), +491,3° (диметилформам.ид; с 2,0%); т. разл. 187° С. После обработки водным раствором едкого .натра и перекристаллизации из этанола получают чистый (S)-3- (8-фтар - 10,11-дип1дро-2-метилдибеизо- Ь,1 -тиеп,ин-10-ил)-1-пиперазин-ил этил; -2-оксазолидинон, а +12,4°, -186.7° (хлороформ; с 0,498%); т. пл. 168,5-169.. Выход 69,5%. Пример 11. 10 г рацемического 3- (8-фтор-10,11 - дигидро-2-метилдибензо (b,f) - тиепи,н-10-ил)-1-пи:перазиш л -этил |2-оксазолидииона, 11,3 г моногидрата ( + )камфор-10-сульфонозой кислоты, : + 28,0° (вода; с 10%), и 130 мл метилэтилкетона нагревают с обратным холодильником при петемешивании и вносят небольшое количество ( + )-3-Г2- 4- (S)-8фтор-10,11-д;1г:1Дро-2 - мет :лди5ензо - b,f Т п: Н-10-1л1-1-;типераз ;иил | -этил -2-окса ,.о1; - (S)-2-оксо-10-борнансульфоната (1 :2). Через 3 ; исибавляют 70 лгл метилэтилкгто;-:а. 20 / с обрат; Ь М лоло,::;ьи 1ком. осадок отф1льтровывают. промывают метилэтиткетоном и сушат в . Получают белый ( + )-3-2 4-(8-фтор-10,11 - дигидро-2-метилдибензо .-тиеП|ИИ-Ш-1 л)-1-пиперазинил - этил -2оксазолидмнои - (5)-2-оксо-10-борнансульфонат ( + 14, +102 (хлороформ; с 3,0%); т. пл. 164-166° С. Полученную соль хроматографируют на окиси алюминия (I ст. акт., основная) в системе хлороформ - этанол (9: 1). получая ( + )-(S)-3-{ (8-фтор-10,11-д ;г;иро2 л;Стплдибс:и:,,-тиепин - 10-ил) - 1-пи:;еч1а:пч;л1 i :-Л - 2-оксазолидцнон, котопый переко;;сталлизовывают )з этанола. Ч;;стота 96%; т. пл. 167,5-IG9,9° С; .9 - 168,9° (хлороформ; с 2,5%). Зыход 41% в пересчете на рапс-лат, т. е. 82% от теории. Пример 12. 5,0 г обогащенного (-)(R)-3- (8-фтор-10,11 - дигидро-2-метил