организм и одновременно улучшение комапекса биологически активных, свойств, Указанная цель достигается основан- ным на известной реакции взаимодействия производных 1-(дибенао Ь , -тиепин -1О-ил)-пиперазина с 3--( 2-хлорэтил)-оксазолидиноном способом, заключающимся в том, что соответствующий энантиомер 1Ц 8-фтор-1ОД1-дигидро-2-метилдибен30Г, f тиепин-10-ил)--пиперазина под- вергают взаимодействию с 3-( 2-Х-этил;-2м ксазолидиноном, где X обозначает отшепляемую группу, выбранную из галогена или алкил- или арилзамещенной сульфонияоксигруппы, с последующим выделением полученного продукта в свободном виде или в виде соли. Применяемый в качестве исходного соединения энантиомер )тор-1О,ll -дигидро-2-метилдибензо t3i f 1тиепин- -1О-ил)-пиперазина имеет (+)-( S )-кон- фигурацию и его получают, например, путем взаимодействия рад-Ю-хлор-8-фтор- -lO.li-дигидро-2-метилдибензо , f Зтиепина с N -карбэтоксипиперазином и гидг ролитического отщепления N -карбэтокси- группы, а также разделения оптических антиподов из полученного продукта, 2-{2-Х-Этип)-оксазолвдинон получают, например путем нагревания смеси ди- этаноламина и диетилкарбоната, отгонки полученного этанола и обработки полученного 2-{ 2-окси8тил)-оксазолидинона сред ством галогенизации, например тионилхло- ридом или тионилбромйдом, или алкил- ипи ариязамещенным га логенав гид ридом сульфоновой кислоты, например хлорангйдридом или броман гидрид ом метансульфоновой кислоты, бензолсупьфоновой кислоты, толу олсульфоновой кйслоты или брок ешзопсуль фоновой кислоты. Предпочтительно X означает атом хлор Взаимодействие энантиомера 1(8-фгор 10,11 дигидро-2 метилдибензо 1з,1 J тиепин-1 Ом1л)-липеразина с 3 2-Х-этил)-2-оксазолидиноном, где Х-отщепляемая группа, целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например в ароматическом углеводороде бензоле или толуоле, в хлорированном углеводороде хлороформе, в эфире - диоксане или ди метоксиэтане, в низшем алканоле - метаноле или этаноле, в кетоне - ацетоне или метилвтилкетоне, или же в диметилформ- амиде или диметилсульфоксиде. Предпочтительно проводят взаимодействие в присутствии связывающего кислоту средства, например карбоната шелочного металла карбоната натрия или калия, или в присутстии инертного органического основания, например триэтипамина. Температура взаимодействия предпочтиельна от комнатной до точки кипения ре- кционной смесио Полученный ( +) -{ S ) -3-/2- 4-( 8-фторi-lO, 11-дигидро-2-метилдибензо Ь t f 1 тиепин-1О-ил)-1-пиперазинил -этил/-2-OK- сазолидинон образует соли как с неорганическими, так и с органическими кислотами, например с галогенводородными кислотами- соляной или бромистоводородной, с другими минеральными кислотами например серной, фосфорной или азотной, а также с органическими кислотами, например винной, лимонной, камфор- О-сульфо- новой, метан- или этанеульфоновой, толу- олсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой или миндальной кислотой. Кислотно-аддитивные соли получают предпочтительно в подходящем растворителе, например этаноле, ацетоне или аце- тонитриле, путем обработки свободного основания соответствующей неводной кис- лотойо Иэ-за наличия двух атомов азота у пиперазинового остатка можно получить соли с одним или с двумя молярными эквивалентами кислоты на молярный эквивалент основания (MOHD- или дисоли).ГВ зависимости от мол$фного соотношения между свободным основанием и применяемой кислотой, а также в зависимости от растворимости соответствующей моно- или ди« соли в применяемом растворителе получают МОНО- или ДИСОЛЬо (+)- S )-3.(8-фтор-1О,11-диг дро-2-метилдибензо Ь Зтиeпин-lO-ил)-i-пипepaзинил}-®тил/-2-oкcaзoлидинoнпредставляет собой кристаллическое твердое вещество, которое относительно хорошо растворяется в диметилсульфоксиде, диметилформамиде или в хлорированных углеводородах, например хлороформе или метнленхлрриде, немного меньше раство- ряется в алканолах, наприм метаноле или этаноле, и относительно нерастворимо в воде. Кислотно-аддитивные соли (+)-( S )-О-/2- 4-&-фтор-1Ь,11«дигидро-2-метилдибензо tj, f тиепин-1О-ил)-1-пиперазини; -9Тил/-2-оксазолидинона представляет собой кристаллические, твердые вещества. Они хорошо растворимы в диметилсульфоксиде и в низших алканолах, например м&таноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, метиленхлориде и воде. Они относительно нерастворимы в бензоле, эфире и петропейном эфире. Пример I. К 0,59 г обогащенного ( + )-( S )-.l-(8-фтop-10,l -дигвдpo-2-метилдибензо ) I f тиепин-Ю-ил)-пи- перааина сЬд 30,8°, of-g-g. 30,8 (CHCpj , с 2,5О%) вместе с 0,47 г порошкообразного карбоната калия, О.ОЗЗг йодида калия и 4 мл толуола прибавляют 0,64 г 3-( 2-хлорэтил)-2-оксазолидинона и нагревают, перемешивая, с обратным холодильником Реакционлую смесь выливают в воду и разбавляют бензолом Орга ническую фазу промывают водой и разбавленным раствором поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Бензольный экстракт хроматографируют на окиси алюминия ступени активности Ш (нейтральной) при помоши хлороформа. Элюиро- ванный (+)-( S )-3-/2- 4-(8-фтор-10,И-дигидр{ -2-метилдибензо Ь f тиепин -1О-ил)-1-пипepaзинил -этил/-2-oкcaзoлидинoн ijj + 10,0°, оСзб5° -132, {CHCEj , ,5О%) для дальнейшей ОЧ11СТКИ обрабатывают ()-( S)-2-оксобор нансульфоновой кислотой-1О в ацетоне при перемешивании, выдерживают при температуре дефлегмация и прививают незначительным количеством дисоли камфор -1О -сульфоновой кислоты (+)-( 5 )-3-/2- 4- -( 8-4rop iO,l 1-дигидро-2-метилдибензо t) f Зтиепин-Ю-ил)-1-пиперазинил -этил/-2-оксазолидинона. Реакционную смесь выдерживают 72 час при температуре дефлегмации с перемешиванием. Полученный осадок отфильтровывают, гфомы- вают ацетоном и высушивают при уменьшенном давлении. Получают (+)-3 /2-|4- { S )-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилди- бензо ib, f тиепин-1О-ил -1-пипераз ннл} втял/-2-океазолид«нон-( 5 )-2-оксо-1О- орнансульфонат (1:2), из которого освобождают основание на окиси алюминий ступени активности I (основной). Элюиро- ванный чистый (+)-( 5)-3-/2- 4-(8-фтор -1ОД 1-дигидро-2-метилдибензо t f тиепи№-1О-ил)-1-пиперазинил -етил/-2-оксазолидинон перекристаллизовывают из этанола. Полученный чистый продукт плавится при 17О,. оС.,2 , -180,6лСНС& . с 0,50%). Применяемый в качестве исходного продукта обогащенный (+)-( g )-l- 8-фтop-lO,ll-дигидpo-2-мeтилдибeнзo b, f J тнепян-10--нл)-ч1иперазин можно получать следующим образом. К раствору 474,5 г гидроокиси калия в 3,6 л воды в атмосфере азота прибав- ляют при 50 217 мл 4-фтортиофенола и пере у1ешивают 15 мин при комнатной температуре, riocvie прибавления нескольких граммов порошка медн и 536 г 2-йод-5- метилбензойной кислоты нагревают см€х:ь в течение 7 час при условиях дефлегмации. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, подкисляют концентрированной соляной кислотой и опять фильтруют. Остаток промывают водой до нейтральной реакхши и высушивают при уменьшенном давлении. Получают 3-метил-6-( 4 -фторфенил)-тио -бензойную кислоту с т. гш. 166-167°С. К ЗОО г 3-метил-6-(4-фторфенил)-тио -бензойной кислоты в 2 л aбcoлю ного тетрапщрофурана в атмосфере азота при условиях дефлегмации прибавляют по каплям 78О мл 70%-ного раствора нат рийдигидроб 1с-(2-метоксиэтокси) -алюмината в бензоле н нагревают еше 1 час при условиях дефлегмации. Реакционную смесь охлаждают до , подкисляют по каплям 13ОО мл 3 н. соляной кислоты, потом прибавляют концентрированную сол«рную кислоту и экстрагируют бензолом. Oj ганическую фазу промывают по очереди водой, высушивают сульфатом натрия, фильт руют и выпаривают Получают 3-метил- -6-(4 -фторфенил)-тиоЗ-бензиловый спирт в виде желтого масла, 337 г 3-метил-6-(4-фторф«1ил) -бензилового спирта растворяют в 1 л абсолютного бензола и доводят до темпера- Tjpbi дефлегмации К {раствору прибавляют по каплям 19О мл тионилхлорида, кипятят затем в течение 45 мин. Реакционную смесь выпаривают при уменьшенном да&лении. Остаток экстрагируют неодно1фарно бензолом, бензольные экстракты выпаривают. Получают З-метил-6-(4 -фторфенил)-т с илх лор ид в виде коричневого масла. 115 г цианида калия в 15О мл воды нагревают с 344 г 3-метил-6-(4 -фторфенил)-тио -бензилхлорида в 450 мл этанола в течение 1О час при условиях дефлегмации. Этанол после этого отгоняют при уменыиенном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Бензольную фазу, промывают -подряд водой, сушат сульфатом натрия и выпари вают. Получают 3- eтил-6-( 4-ц})торф&нил)-тио -фенилацетонитрил в виде темнокоричневого масла. 1О6 г 3-метил-6-(4 -фторфенил)-тио -фенила«етонитрала, ЗОО мл этанола, 1ОО г гидроокиси калия и ЗОО мл воды нагревают 5 час при условиях дефлегмации. После ВТОГО выпаривают этанол при уменьшенном давлении Остаток растворяют в воде и нейтральные порции экстрагируют бензолом. Водный раствор подкисляют концш1трированной соляной кис лотой и экстрагируют уксусным эфиром, Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильлруют и выпаривают при уменьшенном давлениИеПо- лучают 3-к;етил-6-(4 -фторфенил) -фенилуксусную кислоту в виде темно-коричневого масла, которое после перекристаллизации из смеси бензола и гексана плавится при . 1810 г полифосфорной кислоты нагрева ют в атмосфере азота до i28°C, быстро прибавляют 173 г З-метил-6-(4-фторфенил -тио -фенилуксусной кислоты и перемешивают 1О мин при 12О-130 С. По- еле прибавления осколков льда всю смесь экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают подряд водой и насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушат сульфатом Натрия и выпаривают,. Получают 8-фтор-2-метилдибензо Ь. f тиепин-1О( 11Н)--он, который плавится при 103-104 С. ЮЗ г 8-фтор-2-метилдибензо fa , -f т еПИ11-1О(11Н)-она суспендируют в 550 м этанола и прибавляют 24,3 г натрийбор- гидрида. Реакционную смесь нагревают примерно 1О мин при условиях дефлегмации, Реакцинную смесь затем после прибавления воды экстрагируют хлороформом, Органическую фазу промывают подряд водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Получают рац-8-фтор-10,11- . -дигидро-2-метилдибензо Ь, f }гиепин-1О-ол в виде масла, 103 г рац-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо Ь, -f тиепин-1О-ола, 5ОО м бензола и 38,4 г тонкоиэмельченного порошка хлорида кальция при 15°С насыщают хлористым водородом и перемешивают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и выпаривают при уменьшенном давлении. Получают pait-lO-хлори-Б-фто{ -1О,11-дигндро-2-метилди- бензо Ь, f тиeпин, который плавится при 63 64С, 71 г рац-10-хлор-8-фтор-10,11-дигвдро-2-метилдибензо t)i f тиепина в 95 мл хлороформа нагревают с 89 мл 1-карбэтоксипиперазина 6О час при уело- ВИЯХ дефлегмации. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагир тот эфиром. Органическую фазу сушат сульфа- том натрия и вы11ариван)т при уменьшенном давлении. Получают сырой маслянистый 1-карбэтокси-4-(8-фто -10,11-ди- гидро-2-метилдибензо Ь. f тиепин-10- -ил)-пиперазин, 1О6,5 г 1-карбэтокси-4-(8-фтор-10, 11-дигидро-2-метилдибензо Ъ f тиепин- -1О-ил)-пиперазина, 915 мл этиленгликоля, 38,3 г гидроокиси калия и 4,1 мл воды нагревают 7 час до 16О С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют .эфиром Органическую фазу промывают 0,5 М метансульфоновой кислотой Водный раствор метансульфоноБОЙ кислоты доводят до шелочной реакции при помощи водного аммиака и экстрагируют бензолом. Полученный бензольный экстракт для очистки хроматографируют на окиси алюминия, степени активности I (основной) бензолом, хлороформом и этиловым спиртом, Элюированный рац-1-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо tif тиепин-Ю-ил)-пиперазин для дальнейшей очистки трижды переводят в соответствующий ди- гидрохлорш при помощи втанольного раствора соляной кислоты и ефира. Перекристаллизованное из н-гексана чистое основание рац-1-( 8-фтop-10,H-дигидpo-2-метилдибензо ft) f Jтиeпин-lO-ил)-пиперазина плавится при 8О-82 с, 0,94 г соли рац-1-(8-фтор-1О,11-дигидро-2-метилдибензо Ъ, f тиепин-10- -ил)-пиперазина с моногидратом 2,3:4,6- .и-О-изопропилиден-альфа- L -ксило-2-гексулофуранозоновой кислоты с1- -20,О {метанол, ,О%) в молярном соотношении 1:1 растворяют в 68 мл метанола и выдерживают 196 час при комнатной температуре; после этого перемешивают 140 час и затем фильтруют. Полученный осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают при уменьшенном давлении. Получают обогащенную белую соль 2,3:4,6-ди-О-изопропилиден-альфа- L-ксило-2-гексулофуранозонат (R) -1-( 8-.фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо t), f тиепин-1О-ия)-пиперазина; cL-n - -6,3 /ч1- /1 + 14,8, OLjo5 117,8 (метанол, ,2О%), т« пл, 262 С (с разложением). Вышеуказанный способ повторяют с применением 367 мл этанола вместо метанола. Дополнительный раствор затравливают незначительным количеством соли 2,3:4,6- ди-О-изопропилиден-альфа- L -ксило-2-гек- сулофура110зоната{К)-1-( -фтор-1О,И-дигидро-2.-митилдибензо Ь, f тиепин-10-ил)-пипер зина, Г1осле перемешивания в точение 192 час при комнатной температуре фильтруют, остаток на фильтре промывают этанолом и высушивают при уменьшенном давлении. Получают обогашенную белую соль 2,3:4,6-пи-0-изопр пилен-альфа- L -ксило--2-гексулсх})урансхэо- HaTa{R)-l-(8-4})TOp-10,ll-flHrHflpo-2-Meтилдибенао 1з, f тиeпин-10-ил)-пипepaзи D -5.5« 4Э6 +113,2 (метанол, ,2О%), т. пл 262с (с разложением). 35,3 г соли рац-1-(8-фтор-10,И-дигидро-2-метилдибензо Ь, f тиeпин-10-ил)-пипepaзинa с моногидратом 2,3: :4,6-йи-0-изопррпилиден-альфа- {, -ксило-2-гексулофуранозоновой кислоты Cot-j) -20,2 (метанол, с 2,0%) в моляр ном соотношении 1:1 растворяют в 28ОО абсолютного метанола и затравливают пё большим количеством соли 2,3:4,6-ди-О-йзопропилиден-альфа- Ц -ксило-2-гексулофуранозоната (R)-l-( 8-фтор-1О,11-дигидро-2-метилдибензо |э flTHenHH-lO-ил)-пиперазина, Реаыщонную смесь перемешивают 26 час при комнатной темпе ратуре. Полученный первый осадок отфильтровывают, промывают метанолом и выс5 шивают при уменьшенном давлении. Получают белую соль 2,3:4,6-аи-О-иаопропилйден-альфа- L -ксйло-2-гексулофуранозоната( i)-l-( 8-фтор-10,11-дигидро-2-метшщибензо f b, f тиепин-Ю-ил)-пиперази 6S-6,5, +15,0 118,5 (метанол, ,2О%), т (с разложением)о Если полученную соль перекристаллизо вывают из метанола, то величины оптического защения следующие: oLjj -5, +18,0, ,5 (метанол, , 2О%), т. Ш1. 26 2°С ( разложение) ,i| Из фшьтрата оптического расшепления путем концентрации диастереомерной соли до 2,2 и 2,7% (при упаривании метанола) можно выделять еще две порции 2,3:4,6- 1И-О-иаопропилиден-альфа- ( -ксило-2-. -гексулофуранозоната( R)-l-( 8-фтор-1О, 11-дигидро-2-метилдибензо ГЬ, f тиепин -Ю-ил) -пиперазина Вторая порция: сС -Q,5°,cL +13,O,°o(.,g +107,5° (метанол, с 0,20%). Третья порция: о1 j, -Q,5,d.-t-iO.B °-365°° ЭЭ.Б (метанол, с О,2О%), Выход кристаллизированной диастереомер .ной соли составляет 83,8% от теоретического. Полученный обогащенный ( S)-l-(8-фтор-10,11-дигидро-2-мети лдибензо Ь i f 3 тиепин-1О-ил)-пиперазин-2,3:4,6-ди-О-иаопропипкден-ал ьфа- L -ксило- 2-.гексулофурйнозонат для освобождения растворяют в 0,5 М водной метанс льфоновоЙ кислоте, прибавляют аммиак и экстраги{ уют бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Получают маслятистый (+)-( S )-1-4 8-фтор-1О,11-дигндро-2-метилдкбен3o b,-f тиепин-10-ил)-пиперазин; otjj +30,8° (СНСе , с 2,5О%),3,47 г (+)-( S )-1-(8-фтор-1О,11-дигидро-2-метилдибензо Ъ f тиепин-1О-ил)-пиперазина из фильтрата указанной третьей пороптического врашения величинами ции с ti +зo, +30,8° (снсе, , с 2,5О%) вместе с 3,98 г моногидрата (-)-(R, R)-2,3-дибeнзoилoкcиянтapиoй кислоты ciy(jg -132° (этанол, ,0%) и 70 мл этанола перемешивают 24 час при комнатной темп атуре и носле этого фильтруют, Крвсталлизат промывают 9танолом и высушивают при уменьшенном |}авлении. Путем повторной перекристаллизации из этанола получают соль 2,3-яи-О-бензоилсчсиянтарной кислоты {+)-(&)-1-(8-фтор-10, i 1-аигидро-2-метилдибензо Ь ,{ тиепин-10-«л)-пиперазина, d. D -12.5° cL -53.5 о(.зб5 --174,3 (диметилформамид, с « 1,0%), т, пл, 177, (с разложением), К полученной путем перекристаллизации из этанола соли для освобождения основания прибавляют водный аммиак и бензол. Органическую фазу промывают водой и. водным раствором хлорида натрия, сульфатом натрия и выпаривают. Получают (+)-(S )-l-(8-фтop-10,ll-дигидpo-2-мeтилдибeнзo b , f тнепин-Ю-ил)-гшперазинПример 2„ Если в реакции согласно примеру 1 применяют другае исходные соединения типа 3-( 2-Х-этил)-2-оксазолидинона, где X - отщепляемая группа, например 3-(2-бромэтил)-2-оксазолидинон, 3-( 2-метансульфонилоксиэтил)-2-оксазолидинон, 3-(2-бензолсульфонилок- сиэтил)-2-оксазолидннон, 3-( 2-толуолсупьфонилоксиэтил)-2-оксазолидинон, то полу чают также (+)-( S -3-/2-f4-(8-фтop-10,ll-дигидpo-2-мeтилдибeнзotb. f тиепин- 10-ИЛ-) - 1-пипера зинил -этил 2м ксазолидинон с физическими свойствами, которые идентичны свойствам полученного по примеру 1 продукта. Формула изобретения 1, Способ получения (+)--( 5)-энантиомера 3-/2- 4-( 8-фтор-1О,11-днгидро-2-метилдибемзо t) f J тиепин-10-ил)-1-пип&разнннп -9ткл/- -окса опкакнона или его солей, отличающийся тем что соответствующий энантирмер 1-(8-фтор-1О,11-дигидро-2-метилдибензо Ъ, fj тиепин-10-нл)-пиперазина подвергают взаимодействию с 3-( 2-Х-этил)-2-оксаэолидиноном, где X означает отшепляемую Группу,выбранную из атома галогена или ал кил-или арилаамещенной сул ьфонилокс игруппы, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что применяют 3-(2-Х-этил)-2-оксазолвдинон, где X - атом хлора.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1,Выложенная заявка ФРГ №2412522, 12 р, 6, 1974.
