Способ получения изоиндолиновых производных или их основных или кислотных солей Советский патент 1978 года по МПК C07D209/46 

пнями, raKviMH, как карбонат калия, гидроокись калия, или соответствующими кислотами, такими, как концентрированная серная кислота, при температуре 75-18О С, если X - кАрбалокси- или цианогрупла, или этернфииируют при температуре 6О-120 С, если RI - водород, известными приемами с. последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в-виде основания, или кислой соли. . Например, из целевых соединений, в которых водород, получают при бО-ЭО С в присутствии растворителя или без него хлорангидрид, который обрабатывают 2-(диметиламино)-этанолом при ком.натной температуре в неполярном растворителе, например диоксане, бензоле, и получают сложный эфир Целевые соединения, в которыхR - водород, могут быть переведены в соли при обработке неорганическими основаниями, Например гидроокисью натрия или калия, или Органическими основаниями, например 2-(диметиламино)-этанолом, причем в последнем случае при комнатной температуре и использовании водного раствора, содер. .жащегостехиометри-ческое количество 2-(диметиламин о)-этанола, с последующей лиофили зацией. Целевые соединения, в которых R. - группа- H.2)n N--Rя могут быть переведены в их сипи при взаимодейст-ВИИ с органическими или неорганическими кислотами. При мер 1. Оуспензию фталевого аль- депода (2,94 г; О,О22 моль) в диметилформамида (20О мл) нагревают до 6О О, добавляя раствор этил-п-амино- ( оС -метил)-фенилацетата (3,86 г; 0,02 моль) в диметил формамиде (150 мл), перемешивают 2 ч при 6О С, растворитель выпаривают под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в ЭТИЛацетате .(8О мл) ..промывают соляной кислотой (8%-ная, 15 мл) и водой (ЗО мл), органический слой сушат, выпаривают досуха под вакуумом и кристаллизуют остаток из лигроина. Получают 5,25 г (85%) 1-оксо-2- I .-метил)-карбэтоксиметил|- -фенил -изоиндолина, т. пл. 99-101 С. Таким же образом из фталевого альдегида н соответствующего аминоэфира получают: 1-Оксо-2- п- (карбэтоксиметил)-фенил -изoиндoлиHj т. пл. 122-124 О. 1-Оксо-2- I П- (,вС-этил)-карбэтоксиметил - фенил- гиэоиндилин, т. пл. 107-109°О. 1-Оксо-2 и- ( -пропил)-карбэтокси.. метилД- фенил-}-изоиндолин, т. пл. 105-106 l-OKco-2- {л-( сА -бутил)-карбэтокси«..,j,..O метил - фенил}-изоинд олив,Т. пл. 106-107 П р и м е р 2. Смесь 1-оксо-..2-{п( oi.-метил)-, карбэтоксиметил) - фенил}-.: -изoиндoлинa (12,36 г; 0,04 моль), карбона та калия (12,36 г), этанола (Э5%-ный, 28О мл) н воды (182 мл) нагревают 8ч ; с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ: до полного.растворения, этанол выпаривают под вакуумом, водньп раствор подкисляют соляной кисло - . TOfi, {8%-ная 55-мл), фильтруют, промывают осадок водой 155 мл) и после кристалпизации из 95°t -Horo этанола получают . 9,1 г {81%) i-OKc0-2-Гп-.(о1-метил)карбокеиметил - фенил --изоиндолина, т. пл. 213-21.4 °С. . Аналогичным методом получают:-. / 1-Оксо - карбокеиметил)-фенил -иаоиндолин, т. пл. 208-209 0. 1т-Оксо-2- in- (« -этил)-карбоксиме- тил - фенил изоиндолин, т, пл. 180-182 С. 1-Оксо-2- -(п-11 oL -пропил)-карбокеиметил -Аенил}-изоиндолин, т. пл.Г 16О-162°С. 1-Оксо-2-|п- ( о, -бутил)-карбокси- метил - фенил изоиндолин, т. пл. 145-147 С. П р и м е р 3. Суспензию фталевого альдегида (2,94 г; 0,022 моль)«в диметилформамиде (200 мл) нагревают до 60 Cj добавля:ют в течение 1 ч раствор п-амино( оС -метил)- фенилацотонитрила (2,92г, 0,О2 моль) в диметилформамиде (100 мл), перемешивают 4 ч при 60°С, растворитель выпаривают под вакуумом, маслянистый растворяют в этилацетате (ЮО мл) и промывают соляной, кислотой (8%-ная, 15 мл) и водой (ЗО мл). Органический слой сушат, выпаривают досуха под вакуумом, кристаллизуют остаток из 99,9%-ного этанола и получают 3,94 г (75%) 1-оксо- . 2- ( п- ( Л -метил)-карбонитрилметил фенил -изоиндолина, т. пл. 192-194 О. П р и м е р 4. Оуспензию 1-оксо-2- /п( оС -метил)- ка.рбонитрилметил - фенил-Х - -изоиндолина (2,62 г; 0,01 моль) в концентрированной серной кислоте (2,42 мл) и воде (7,4 мл) нагревают с обратным холодильником, в течение 16 ч, добавляют в холодную воду (100 мл), осадок отфильтровывают, обрабатывают гидроокисью натрия (, 30 мл), фильтруют,подкисляют фильтрат соляной кислотой (8%-ная, 30 мл), отделяют осадок и кристаллизуют из 95%-ного этанола, получая г (85%) 1-оксо. .... 2-|п |( о4-метил)-карбоксиметил -фенил изоиндопина, т. пл. 213-214 О. Таким же образом получают: 1-Оксо-2-,п- (карбоксиметил)-фенил изоиндолин, т. пл. 208-2О9 О. 1-Оксо-2- |п- ( оС-этил)-карбоксимеfил -фeнил-J-изоиндолин, т. пл. 180-182 О лV -«k- f.r//.V-ff 1-Око o-S- In-( сС ,-пропил) -карбоксиме- 160-162°О фенил|-изЬиндолин, т. пл. 1-Оксо-2-Гп- f( оС .-бyтил)-кapбoкcимeтил -фенил -изои(;долин, т. пл. 145-147 О. П р и .м е р 5. Раствор 1-аксо-2 | п- . ( оС -метил)- карбоксимегил --({)011нл|-изоиндолииа {15,4 г; 0,О55 моль) и jKOHueiiT- рированной серной кислоты (б мл) в безводном метаноле (18О NUI)-нагревают 6 ч с o6parHbJN холодильником, о шаждают, филь руют, промывают осадок раствором бикарбоната натрия (2%-ный, 1ОО мл) и после кристаллизации из метйнола получают 15,5 . (96 %) 1-ОКСО-2-. . ( Х -метил)-карбоксиметил -фенилХ-иаоиидолина, т. пл. 124-126 С. Подобным образом 1-Оксо-2- fn- (карбоксиметил)-фенил -Изоивдолин1-Оксо-2- |п- ( ct. -этил)-карбоксиме- гил -фенил у-изоиндолин 1-Оксо-2- {п-( вС «.пропил)-карбоксиметил -фенил| -41зоиыдолин 1-Оксо-2 (п- Г( -бутил)-карбоксимеJ% - I. -фенкп } -изоиндолин ; Приме р 6. Раствор 1-оксо-2- | ot-метил)-карбоксиметил -фенил1-изоиндолина (20 г; О,О714 моль) и тиоп.илхлхзрида (12О мл) .нагревают 3 ч с обратным холодильником, отгоняют избыток тионил- „...,.-,..,„. ..„...„„хлорида, добавляют безводный бензол (150м выпарйвают досуха, обрабатывают петролейным эфиром, отфильтровывают осадок, кристаллизуют из смеси бензола с петролейным эфиром и получают 18,15 г (85%) хлоран- гидрида 1-оксо-2-(п- ( оС-метил)-капбокси- метил -фенил -изоиндолина.т.пл. 13 2-134 С Полученный хлорангидрид (12 г) растворяют в безводном диокеане (200 мл), добавляют но каплям при эффективном перемешивании к раствору 2-(диметилямино)-этанола (12 мл) в безводном диоксане (2ООм Реакция слабо экзртермична. Смесь пе;реме- щивают 3 ч при комнатной температуре, оставляют наночь, отделяют осадок, выпаривают фильтрат под вакуумом, маслянисты остаток растворяют в хло()0|форме (150 мл) промывают раствором б1(к;1рбопата-натрия ((, 1ОО мл), над безводным сульфатом натрия и выпаривают дос;уха под вакуумом. Остаток экстрагируюг горячим roKcaifOM, охлаждают и получают 11,3 г (8О%) 2-(димотилам1пГ;,1)-этанопового э4и;- ра 1-ОКСО-2- Гп- f ()-кapбoкc t,метил -Kf Hiuif-саоиилолина, т. пл. 61-вЗ Поцобным образом получяют2-(диметилэфи)ы l-OKCo-2-fn. лмино/-этанолавые -{карбокс11мот11л) j - изокмдолпя.ч, .1-v;KCO.-2- I п- ( jC .-эги.г)-кпрбокс )втпл -leiiH/i у - |-с.11ДОл11ип. . П р к м е р 7. К сус1КМ1; 1П( фталового ал1.дог(па (2,-.4 г; 0,О22 ; ачь; и ди%1огил i,Mn4f,4Miwo (15О мл), 11/п-1.н. до .. добгшляюг раствоц o.-(4-nMVih }xJii:i;i) . пионовой кислоты (3,Зг;0,О2 моль) в д«метйл4|0рмамиде (200 мл) в гечеЕ1Ио 1 ч, перемешивают 5 ч при 100-105 С, растворитель выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают водой и получают 5,56 г (99%) 1-ОКСО-2- п- ( oi. -метал)-карбок-симетил - фенил} -изоиндолина, т, пл. 213-214°С. Аналогично получают: 1-Оксо- - п- (карбоксиметил)-4})енил иаоиндолин т. пл. 208-209 С,. 1нОксо-2-(п-( оС-этил)-карбоксиметипЗфенил -изоиндолин, т. пл. 180-182 С l-ilhcco-2-,|п- ( оС -пропил)-карбОкой- метил -фенш -изоиндолнн,т.пл. 16О-162°С 1-OKCo 2-fn- ( -бутил)-карбоксиме- тил}-- фенил - изоиндолин, т. пл. 145-147 С П р и м е р 8. 2-(Диметиламйно)-этанол (1 мл) добавляют к суспензии I-OKCO2- п- ( -метил)-карбоксиметил -фени; изоивдолина (2,8 г, 0,01 моль) е воде 10О мл), проводят лиофилизацию раствора и получают 3,7 г (10О%) 2-(диметнлами-. но)-этанольной соли. Таким же образом получают 2-(диметил-,амино)-этанольные соли 1-оксо-2 -{п Рбо симегил)енил -изоиндолина, 1-оксо-2- |п- I ct г-этил/- , 1-оксс..2-| п( оС-пропил)- и 1-оксо-2-|п- (oi -бутил)карбоксимотил - фенил} - изоиндолииа. Формула изобретения Способ получения изоиндолиновых производных общей формулы CH-COORi R где R - водород или низший алкнл, включающий от 1 до 4 атомов углерода; Я,- водород, ,: низший алкил, ь.уЛК) от 1 до 4 атомов углерод;, или группа общей формулы {С1) - NC , в KOTOpoii п равно 1 или 2, и каждый n;j радикалов 2 независимо друг от друга представляет собой водород низший алкил, включаюгций от 1 до 4 углерода, или их основных солей, если R , или их кислых солей ,если группа , т л и ч а ю щ и и с я тем, то фталевы } альдегид формулы подвергают взаимодейсгвию с соединением общей формулы -где X представляет собой карбоксильную, карбалкоксильную или пианог.руппу, а R имеет указанное вьше значение, полученное соединение общей формулы д где R и X имеют вышеуказанные значения,, подвергают омылению соогветствующимн основаниями или соответствующими кислотами, в том случае, если X представляет собой Карбадкоксильную группу или иианогруппу,или подвергают этерификации, еслиК,,представляет водород, с последующим выделением целевого продукта в свободном, виде или в виде основной или кислой соли.