Способ получения изоиндолиновых производных или их основных или кислых солей Советский патент 1978 года по МПК C07D209/14 

в которой R н X имеют значс1гия, указанные выше,

восстанавливают соответствующими восстанавливающими агентами, такими как, например Zn и СНзСООМ, при температуре примерно 60-150°С и полученное при этом соединение общей формулы

(Ж)

где X и R имеют указанное значение,

подвергают омылению соответствующими основаниями, такимн как, например, К2СОз, КОИ и т. п., или соответствуюии-1ми кислотами, такими как, например, коицеитрированная серпая кислота, при температуре примерно 75-180 С и целевой продукт выделяют или подвергают этерпфикации, если RI иредставляет собой водород.

Из описаипой выще иоследователыгасти протекающих реакций следует, что если требуется иолучеиие соединений общей формулы (I), где R) представляет собой алкильную грунну, то реакция может быть прервана. Ирерывание реакщн- осуществляется в том случае, когда получаются соединения общей формулы (IV), где X представляет собой карбалкоксильную группу.

Этерификация соединений общей формулы (I), в которой RI - водород, ириводящая к образованию соединений общей формулы (I), в которой RI-групиа, не являющаяся водородом, осуществляется в соответствии с обычными способами, иринятыми в органической .химии. Так, иапример, сложные эфпры соединения общей формулы (I), в которой RI - водород, с 2-(диметиламиио)-этанолом, могут быть получены путем обработки указанных соединени SOCb при темиерагуре иримерио 60 --90°С в присутстиии и;п1 без раство))11те,теГ1 и затем путем иоследуюи ей реакции получаемого указаииым способом .хлорангидрида с 2-(диметиламиио)-этанолом ири комиатной темнературе в ненолярных растворителях, таких как диоксаи, беизол.

Соединеипя общей формулы (I), где Ri - водород, могут также преврап1аться в их соли взаимодействием с неорганическими основаниями, такими как КаОИ, Са(ОИ)2 н т. д., или оргаиическими осиоваииями, такими как 2-(димстиламино)-этанол. Так, например, соли соединений общей формулы (I), в которой RI-водород, образуемые ири взаимодействии с 2-(диметиламиио)этанолом, могут получены ири к(шиатиой температуре при протекаипи реакции этих соед;неи1111 в :к)дном растворе, со.чержащем стехиометрическое кол1:чсство 2(диметпламиио)-этанола, с последуюн.ей лиофмлизацией. Соединеиия обптей (I), в которых RI иредставляет собой группы

(h},

з

также могут быть преврап ены в их соли 11)и взаимодействии с оргаиическими или неорганическими кислотами.

Иример 1. Смесь 14,8 г (0,1 моля) фталевого ангидрида и 19,3 г (0,1 моля) этилл-амино-(а-метил)-фенилацетата в 70 мл ледяной уксусной кислоты нагревали с обратпым холодильником 4 ч, затем охлаждали до темнературы примерно 40°С и разбавляли 50 мл воды. Иолученный таким образом маслянистый осадок иодкисляли иослс истираиия его в порощок, затем охлаждали до 0°С, фильтровали и иромывали 40 мл воды, в результате чего после кристаллизации из 99,9%-пого EtOH получали

30 (выход 93%) К-{4-(а-метил)-карбэтоксиметнл -фенил}-фталимида, т. пл. 113-114 0. Таким же образом и в результате химичеекой реакции фталевого ангидрида с соответствующими амииоэфирами

иолучали нижеследующие соединения:

N - 4-(карбэтоксиметил)-фенил - фталимид, т. ил. 150-152 С;

N - {4- (а-этил)-карбэтокснметил - фенил}-фталнмид, т. нл. 108-109°С;

N - {4- (а-иропил)-карбэтоксиметил -феиил}-фталимид, т. нл. 119-121°С;

К - {4- (а-бутил)-карбэтоксиметил - феиил}-фталимид, т. ил. 80-82°С. Иример 2. К раствору 16,1 г (0,05 моля)

N - {4- (а-мстпл) - карбэтоксиметил - фенил)-фталимида, сусиензированного в 200 мл уксусной кислоты, добавляли при одновременном перемещиванпп 19,6 г (0,3 моля) ципкового порощка. Смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч, (|)ильтровали и затем осадок нромывали мл тснлой уксусной кислоты. Фильтрат выиарина.чи досуха иод вакуумом, осадок снова растворяли в 100 мл воды и нейтралмзовали бикарбонатом натрия до достижения рИ, равиого 7. Иолучеииый таким образом твердый иродукт фильтровали, в результате чего иосле кристаллизации из лигроина иолучали 13,9 (выход 90%) 1-оксо-2{/;- (сс-метнл) -карбэтоксиметил - фенил}изоиндолина, т. пл. 99-101°С. Таким же сиособом и псиользуя в качестве исходиых иродуктов фталимиды, полученные еогласно примеру 1, иолучали нижеследующие соедииения:

1 - оксо-2-{/г-(карбэтокснметнл) - фенил}изоиндолии, т. нл. 122-124 С;

1 - оксо-2-{/г (об-нроипл) - карбэтоксиметил -феиил}-изоиидолин, т. нл. 105-106°С;

1 - оксо-2-{/г- (я-бутил) - карбэтоксиметил -фенил)-пзоиидолии, т. пл. 106-107°С;

Иример 3. Смесь 12,36 г (0,04 моля)

1 - оксо-2-{я- (а-.метил)-карбэтоксиметил феиил)-изоиидолина, 12,36 г КаСОз и 230мл

95%-иого Е1ОИ в 182 мл воды нагревали с

обратным холодильником 8 ч, достигая при этом полного растворения. Этиловый спирт выпаривали под вакуумом, водный раствор подкисляли 55 мл 8%-ной соляной кислоты, получаемый осадок фильтровали, промывали 55 мл воды, в результате чего после кристаллизации из 95%-ного EtOH получали 9,1 г (выход 81%) 1-оксо-2-{п(а-метил)-карбоксиметил -фенил} - изоиндолина, т. пл. 213-214°С.

Так же получали нижеследующие соединения:

1 - оксо-2- /г-(карбоксиметил) - фенил изопидолин, т. пл. 208-209°С;

1 - оксо-2-{/г-(а-этил) - карбоксиметил фенил}-изоиндолин, т. пл. 180-182°С;

1 - оксо-2-(«- (сс-пропил) - карбоксиметил -фенил)-изоиндолин, т. пл. 160-162°С;

1 - oKco-2-(n-f (а-бутил)-карбоксиметил фепил}-изои11долин, т. пл. 145-147°С.

Прпмер 4. Смесь 17,8 г (0,12 моля) фталевого ангидрида и 14.61 г (0,1 моля) п-амино-(а-метпл) - фенилацетонитрила в 90 мл ледяной уксусной кислоты нагревали с абрат ым холодильником 4 ч, достигая при этом полного растворения. Затем смесь охлаждали и отделенный твердый продукт фильтровали, промывали водой и высуи1ивали, в результате чего получали 22,1 г (выход 80%) К-{4-(а-метил)-карбонитрилметил -фенил}-фталимида, т. пл. 213- 215°С.

Таким же образом и в результате химической реакции фталевого ангидрида с соответствующими аминонитрилами получали следующие соединения:

N - {4-(карбопитрилметил)-фепил}-фталимид;

N - (4-(а-этил)-карбонитрилметил -фенил}-фталимид;

N - {4- (а-пропил) - карбопитри,тметил фенил}-фталимид;

N - {4-(а-бутил)-карбонитрилметил -фенил}-фталимид.

Пример 5. К суспензии 2,76 г (0,01 моля) N - {4- (а-метил)-карбонитрилметил фенил}-фталимида в 50 мл ледяной уксусной кислоты, нагретой до 70°С, постепенно добавляли 4 г цинкового порошка. Затем смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Неорганический слой фильтровали, фильтрат охлаждали и получаемый таким образом твердый продукт фильтровали, обрабатывали водой, затем 50 мл 8%-него NaHCO.3 и сиова фильтровали. Осадок выкристаллизовывали из 99,9%-иого EtOH, в результате чего получали 1.83 г (выход 70%) 1 -оксо-2- {п- (а-метил) -карбоиитрилметил -фенил} - изоиндолина. т. пл. 192- 194°С. Таким же образом и используя в ка1гестве исходных пподуктов производные, полученные сог.тасно пример - 4. получали нижеследующие соединения:

1 - оксо-2- «-(карбонитрилметил)-фенил изоиндолин;

1 - оксо-2-{/г-(сс-этил) - карбонитрилметил -фенил}-изоиндолин;

1 - оксо-2-{/;- (и-пропил)-карбопитрилметил -фенил}-изоиндолин;

1 - оксо-2-{/г- (а-бутил) - карбонитрилметил -фен ил}-изоиндолин.

Пример 6. Суспензию 2,62 г (0,01 моля) 1-оксо-2-(rt- (а-метил) - карбоинтрилметил -фенил}-изоиндолииа в 2,42 мл концентрированной серной кислоты и 7,4 м,п; воды иагревали с обратным холодильником 16 ч. затем добавляли в 100 мл холодной воды. Отделенный твердый продукт сЬильтровали, затем обрабатывали 30 м,п 8%-ного NaOn. Нерастворнмый осадок фильтровали, фильтпат иодкисляли 30 мл 8%-кой соляной кислоты, твердый иродукт фильтровали и выкриста,члизовывали из 95%-ного Eton, в результате чего получали 2.39 г (выход 85%) I-оксо-2-{п- (а-метил)-карбоксиметил -фени,71}-изоиидо,тииа, т. п,т, 213-214 С.

Так же получали нижеследующие соединения:

1 - оксо-2- «-(карбоксиметил) - фенил изоиндолин, т. пл. 208-209°С:

1 - оксо-2-{;г- (а-этил) - кйобоксиметил фенил}-изоиндолин, т, пл. 180-182°С;

1 - оксо-2-{/7-(ос-пропил) - клпбок мпгетил -фенил}-изопндолин, т. пл, 160-162°С;

1 - оксо-2-{/ - (а-бутил)-кapбoкcи feтил фени,1}-изоинло,1ин, т. п,ч. 145-147°С.

Пример 7. Раствор 15.4 г (0,055 моля 1 - оксо-2-{/;- (а-метил) - карбок-симетил феиил}-изотп1долина и 6 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл безводного метилового спирта нагревали с обратитлм холодильником 6 ч, охлаждали и (1и,чьтрова,ти, и осадок промыва,1и 100 м,г 2%-иого NaHCO.i, в результате чего пос,те кристал,пизации из метилового спирта получали 15.5 г (выход 96%) 1-оксо-2-{ г- (аметил)-карбометоксиметил -фенил} - изоиндолина, т. ил. 124-126°С,

Таким же образом и в результате химической реакции спирта с соответствующим изоиндолинами получали иижеследующие соединения:

1 - оксо-2- / -(карбометоксиметил) - фенил -изоиндолии;

1 - оксо-2-{/7.- (а-эти,т) - карбометоксиметил -фенил) -изоиндолин;

1 - оксо-2-(7- (а-пропил1 - карбометокспметил -фенил} -изоиндолин;

1 - оксо-2-{«-(а-бутил)-карбометоксиметил -сЬенил} -изоиндолин.

Пример 8. Раствор 20 г (0.0714 моля) 1 - оксо-2-(«- (а-метил) - карбоксиметил гЬенил}-изоиндолина и 120 мл SOCl. нагре али е обрртным холодильнико г 3 ч и за-ем отгоняли избыток SOCIo, после чего к раствору добавляли 150 мл безводного бензола. После выпаривания досуха и обработки петролейным эфпром твердый продукт отфильтровывали и после кристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получали 18,15 г (выход 85%) хлораигидрида 1 -оксо- {п- (а-метил) -карбоксиметил - фенил}-изоиндолина, т. ил. 132- 134°С.

12 г этого хлорангидрида далее растворяли в 200 мл безводного диоксана, раствор добавляли по канлям при одновременном эЛфективном перемешивании к раствору 12 мл 2-(диметиламино)-этанола в 200 мл безводного диоксана, в результате чего происходила слабая экзотермическая реакция. Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре, затем оставляли на ночь. Полученный в результате осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали под вакуумом, в результате чего получали маслянистый осадок. Этот осадок растворяли в 150 мл СНС1з, раствор хлороформа промывали 100 мл 2%-ного NaHCOs, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха под вакуумом. Затем осадок экстрагировали горячим гексаном и далее охлаждали, в результате чего получали 11,3 г (выход 80%) 2-(диметиламино)-этаполового эфира 1 -оксо-2- {п- (а-метил) -карбоксимотил -фенил}-изоиндолина, т. пл. 61 -63°С.

Таким же образом в результате реакции 2-(диметиламино)-этанола с хлорангидридами соответствзпощих изоиндолинов получали следующие соединения:

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2- «-(карбоксиметил)-фенил - изоиндо„тина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2-{«-(а-этил)-карбоксиметил - фенил}изоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2-{п-(а-пропил) - карбоксиметил - фенил} -изоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир I-оксо-2- (п- (а-бутил) -карбоксиметил - с|;)енил} изоиндолина.

Пример 9. 1 мл 2-(диметиламино)-этанола добавляли к 2,8 г (0,01 моля) 1-оксо2-{«- (а-метил) - карбоксиметил - фенил}изоиндолина, суспензированного в 100 мл воды. Затем раствор лиофилизировали, в результате чего получали 3,7 г (выход 100%) 2-(диметиламино)-этаноловой соли

1-оксо-2- {п- (а-метил) -карбокснметил - фенил} -изоиндолина.

Таким же образом и в результате химической реакции 2-(диметиламино)-этанола с соответствующими изоиндолинами получали нижеследующие соединения:

2-(диметиламино)-этаноловая соль 1-оксо2- {«-(а-этил) - карбоксиметил - фенил}изоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловая соль1-оксо2-(и-(а-пропил)-карбоксиметил - фенил}пзоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловая соль 1-оксо2-{rt- (а-бутил) - карбоксиметил - фенил}изоиндолина.

Пример 10. К 16,5 г (0,1 моля) а-(4аминофенил)-пропионовой кислоты, растворенной в 200 мл ледяной уксусной кислоты, добавляли 22,2 г (0,15 моля) фталевого ангидрида и затем смесь кипятили с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры получившийся преципитат промывали ледяной кислотой, а затем водой. Упаривание до сухого остатка под вакуумом давало 26,5 г (выход 90%) N-{4-(а-метил)-карбоксиметил -фенртл}-фталимида, т. пл. 233-235°С. К раствору, содержащему 29,5 г (0.1 моля) N - (4- (а-метил)-карбоксиметил - фенил}-фталимида в 450 мл толуола, при пгремешивании добавляли 125 г порошка цинка и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Добавляли водный раствор 50%-ной серной кислоты (1,5 моля

серной кислоты на 1 г-атом цинка).

Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, толуол отгоняли с помощью азеотропной дистилляипм с водой. После охлаждения до комнатной температуры, фильтрования, промывки водой п суспендирования в воде добавляли 21 мл гидроокиси натрия 35 Be для растворения продукта. После нагревания до 50- fiO°C добавляли i-обольшое количество

сульфида аммония и отбеливающего древесного УГЛЯ. После фильтрации доводили ло рН 5-6, добавляя ксусную КИСЛОТУ. Охлаждение до комнатной температлры, гЬи,пьтрование, промывка водой и криста.плизяния дали 26.3 г (выход 93%) 1-оксо-2fw-f(а-метпл1 -кярбок1 иметил -фенил}- изоиндолина, т. пл. 213-214°С.

ИСПОЛЬЗУЯ аналогичные процедуры, ПОЛУЧИЛИ следуюипге соединения:

1 - оксо-2-Г/7-(карбокскметил) - фенил пзоипдолип, т. пл. 208-209°С:

1 - оксо-2-( (а-этпл) - карбоксиметил Лепил)-изоиндолин. т. пл. 180-182°С; I- оксо-2-(п-1(а-про; 1л)-карбоксиметил гЬенил|-и:5ои1ГЛолнн. т. пл. 160-162°С;

1 - оксо-2-(л- ()-карбоксиметил фенпл1-изоипдолин, т. пл. 145-147°С.

Предмет и.ч обретения

Способ получения изоиндолиновых производных общей формулы

3j / tri-iloOiri (l)

где R - водород или низшп ллкил Cj-С, RI - водород, низщий алкил Ci-С4 или 60 группа общей формулы. О

К:

-i(;ir2)«-2(

где п равно 1 или 2, и каждый из радикалов R2 и Кз независимо друг от друга - водород или низший алкил Ci-Ci,

или их основных солей, если Ri - водород, или их кислых солей, если Ri - группа

X

(

или цианогруппа и R имеет указанное значение,

образовавшийся фталимид обшей формулы

(Ж)

фталевый

отличающийся тем,

что ангидрид общей формулы

10

в которой R и X имеют указанные значения, восстанавливают и полученное при этом соединение общей формулы

15

Л

jf-//VvtM-IX (ЗГ)

соединением

подвергают взаимодействию общей формулы HjN-: в которой X-карбокси-, карбалко в которой X и R имеют указанные значения, или выделяют, или подвергают омылению соответствующими основаниями или соответствующими кислотами и целевой продукт выделяют или подвергают этерификации, если RI - водород, или переводят в основные или кислые соли.