Способ получения изоиндолиновых производных или их основных или кислых солей Советский патент 1978 года по МПК C07D209/46 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ или кислых СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к области получения производных изоиндодиноврго ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе описана реакция взаимодействия фталида с аминами для получения фталимидинов,

Использование этой реакции привело к получению новых изоиндолиновых производньах общей формулы

где R. - водород или низший алкил, включающий 1-4 атомов углерода,

водород, низший алкил, включающий 1-4 атомов углерода или группу общей формулы -(CH2,)ir . где или 2, и каждый из, радикалов IVg. иHj- независимо друг от друга - водород или низший алкил, включающий 1-4 атомов углерода.

Изобретение охватывает таКЖё соли соединений общей формулы 1, где Kiводород, и органических или неорганических оснований, а также соли соединений обшей формулы I, где RI - группы

(СН) и органических или неорганических кислот.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что фталид общей формулы

где .. Z .0 или $ подвергают взаимодействию с соединением общей формулыК

где X - карбалкоксильная или циановая группа, и .R имеет указанные значения.

Образовавшееся при этом соединение

общей формулы.Щ

-йн-:х

I

о

где S. и X имеют указанные значения, омыляют такими основаниями, как например ., КОН или такими кислотами, как концентрированная серная кислота при температуре 75-180 С, с образованием соединений общей формулы I. В случае необходимости подвергают реакции этерификации при температуре 60-120°С соединения общей формулы I, где К - во дород.

Из реакций , протекающих в описанной выше последовательности, следует, что если требуется получение соединений общей формулы I , где алкил, то реакцию можно прервать, если получаются соединения общей формулы IV где X - карбоалксксильная грз/ппа.

Как было описано выше, этерификация соединений общей формулы 1 , где Rj группа, не являющаяся водородом, осуществляется обычными способами. Так, например, сложные эфиры соединения общей формулы, где водород, с 2-(диметиламино)этанолом получают обработкой указанных соединений SOCfj, при бО-ЭОС в присутствии или отсутствии растворителей, и затем полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с 2-(диметиламино)этанолом, при комнатной температуре в таких неполярных растворителях, как например диоксан, бензол и т.д.

Соединения общей формулы I , гдеЯ.;- водород, можно также превращс1ть в их соли взаимодействием с такими неорганическими основаниями, как например NaOH , Са(ОН)2, или органическими так1ши основаниями, как например 2-(диметиламин)-этанол, обычным способом. Соли соединений общей формулы где Riводород, образующиеся при взаимодействии с 2-(диметиламино)этанолом получают при комнатной температуре, при протекании реакции этих соединений в водном растворе, содержащем стехи-ометрическое количество 2-(диметиламино) -этанола, и при последующей лиофилизации. Соединения общей формулы I. где RJ- группы ( NC, 2. также можно перевести в их соли Ааимодействием с органическими или неорганическими кислотами.

Пример 1. Фталид (2,7 г; 0,02 моля) и этил-п-амино ( « -метил) фенилацетат (11,6 г; 0-,06 моля) нагревают до 280 с в течение 4 ч в 3anaHl ной трубке, затем охлаждают, обрабатывают 100 мл воды, подкисляют 80%-ной (40 мл) соляной кислотой и экстрагируют 200 мл зтилацетата. Органический слой промывают и выпаривают досуха в вакууме . Маслянистый осадок выкристаллизовывают из лигроина, в результате чего пол чают 4,32 г (70%) 1-оксо-2- п- -метил(карбэтоксиметил) фенил, изо индолина с т.пл. 99-101°С.

При химическом взаимодействии фталида с амиповыми эфирами были получены следую(11ие соединения:

1-ОКСО-2- п-(карбэтокслметил)фенил

НЗОИН.ПОЛИН с т.пп. 122-124°С.

1-ОКСО-2- hi- (о(.-этил) -карбэтоксиметил -фенил1 игоиндолин , с т.пл.. 107 - 109«С.

1-ОКСО-2- |п(-пропил) карбэтоксиме5 тил фенил изоиндолин, с т.пл. 105ЮбС.

1-ОКСО-2- |п (оС-бутил) карбэтоксиметил фенил изоиндолин, с т.пл. 106- 107С.

Q Пример 2. Тиофталид (1,5 г, 0,01 моля) и этил-п-амино-(-метил) фенилацетат (5,8 г, 0,03 моля) нагревают до 190-200°С в течение 3 ч в запаянной трубке, затем охлаждают, g обрабатывают водой (50 мл), подкисляют соляной кислотой 8%-ной (20 мл), и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают водой (40 мл), высушивают и выпаривают досуха в вакууме. Осадок выкристаллизовывают из лигроина, в результате чего получают 1-оксо-2-|п- (|1-метилкарбэтоксиметил фенил|-изоиндолин (2,32 г, 75%) с т.пл. 99-101°С.

Таким же образом, в результате 5 химического взаимодействия тиофталида с соответствующими аминоэфирами были получены следующие соединения:

1-ОКСО-2- п-(карбэтоксиметил)фенил изоиндолин, с т.пл. 122-124°С. 30 1-Оксо-2-|п- (йС.-этил) карбэтоксиметил фенил изоиндолин , с т.пл. 107-109 С

1-ОКСО-2- J- (с С Пропил) карбэтоксиметилТфенил} изоиндолин „ с тлл. ,05106«С.

35 1-ОКСО-2--|п- (зС-бутил) карбэтоксиметил фенил изоиндолин , с т.пл. 106-107°С.

Пример 3. Смесь 12.36 г (0,04 моля) 1 оксо-2-|п- (ссметил) 40 карбэтоксиматил фенил иэокндолин 12,36 г 280 мл 5%-ного этанола и 182 млводы нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч до полного растворения. Этиловый спирт выпаривают . под вакуумом, водный раствор подтс;- сляют 55 мл соляной кислоты и получаемый таким образом осадок фильтруют, промывают 55мл воды. После кристаллизации из 95%-ного этанола получают 9,1 г 1-оксо-2-|п- (о.-метил) карбоксиметил фенил изоиндолина с выходом 81% и т, пл. 21з-214°С.

Используя в качестве исходных продуктов производные, полученные по примерам 4, 5 и б, были получены следую 55 щие соединения.

1-ОКСО-2-Гп-(карбоксиметил)фенил изоиндолин, с т.пл. 208-209°С.

1-ОКСО-2-|п рс -этил) карбоксиметил фенил изоиндолин , т.пл. 180-182 с. 60 1-ОКСО-2-П (oi-пропил) карбоксиметил , фенил изоиндолин, т.пл. 160-162° С.

1-Оксо-2-|п- (сгС-бутил) карбоксиметил фенил изоиндолин , т.пл. 145-147С.

П р и м е р 4. Смесь 2,7 г фталиg5 пл (0.02 моля) и 8,8 г (0,06 моля) п-амино (оС-метил) фенилацетонитрила нагревают до в течение 4 ч в паянной трубке; охлаждают, обрабаты вают 100 мл воды, подкисляют 4 О мл 8%-ной соляной кислоты и экстрагиру 200 мл этилацетата. Органический сл промывают 80 мл воды, высушивают и паривают досуха под вакуумом. Осадо Ьерекристаллизовывают из 99,9%-ного этанола, в результате чего получают 3,57 г 1-оксо-2-(п- и-метил)карбонитрилметил фенил -изоиндолина с вых дом 68% и т.пл. 192-194С. При химическом взаимодействии фт лида с соответствующими аминонитрил ми были получены следующие соединен 1-ОКСО-2- п-(карбонитрилметилфенил изоиндолин. 1-Оксо-2-|п- (о -этил) карбонитрил метил фенил изоиндолин. 1-ОКСО-2- 1п- (оС-пропил) карбонитрилметил фенил|изоиндолин. 1-Оксо-2-|п- (сС-бутил) карбонитри метил фенил изоиндолин. Пример 6. Смесь 3 г (0,Х)2 ля) тиофталида и-&,8 г (ф,06 моля) п-амино (ei-метил) фенилацетонитрила нагревают до температуры 210- в течение 4 ч в запаянной тру ке, охлаждают, снова растворяют в воде (1.00 мл) , подкисляют 40 мл 3%-ной соляной кислоты и SiiCTpar.арую J.50 мл зтилацетата. Органический сло промывают 80 мл воды, высуилуьа эт и выпаривают досуха под вакуумом. Осад перекристаллизовывают из 99,5 ;-кого этанола, в результате чего получают. 3,67 г 1-оксо-2-|п- (С-мбткл; карбонитрилметил фенил -изоиндолина с выхо дом 70%, с т.пл. 192-194°С. Таким же образом, в результате хи мического взаимодействия тиофталида с соответствующими аминонитрилами, получали следующие соединения. 1-ОКСО-2- п-(карбонитрилметил)фенил изоиндолин. 1-Оксо-2-- п- (о4-этил) карбонитрилметил фенил - изоиндолин . l-OKCo-2-Jn- ( -пропил) карбонитрнл метил фенил|изоиндолин. 1-ОКСО--2--J п (б.-бутил- (карбонитрил метил фенил|-изоиндолин. Пример 6. Суспензию 2,62 г (0,01 моля) 1-оксо-2-|п- роС-метил) карбонилметил фенил|изоиндолина в 2,42 мл концентрированной серной кислоты и 7,4 мл воды нагревают с обратйым холодильником в течение 16 ч, затем добавляют 100 мл колодной воды Отделенный твердый продукт фильтруют обрабатывают 30 мл В%-ного }toH. Нерастворимый осадок фильтруют, фильтра подкисляют 30 мл 8%-ной соляной кислоты, твердый продукт фильтруют и перекристаллизовывают из 95%-ного этано ла, в результате чего получают :.39 г 1-ОКСО-2--(п- (Л-метил) карбокси метил фенил изоиндолина с выходом 85% и т.пл.- 213-214С. Таким же образом, используя в качестве исходных продуктов производные, получен 1ые по примерам 14, 15 и 20, были получены следующие соединения;1-Онсо-2- п-(карбоксиметил)фенил изоиндолин, с т.пл. 208-209 С; 1-ОКСО-2- |п- р(-этил) карбоксимегил фенил изоиндолин, с т.пл. 180182С;1-ОКСО-2- |п (о.-прог1ил) карбоксиметил фенил|изоиндолин, с т.пл. 160162 С;1-Оксо-2-|п- (оС-бутил) карбоксиметил фенил изоиндолин, с т.пл. 145- 147 С. Пример 7. Раствор 15,4 г (0,055 моля) l-oKco-2-in- (о.-метил) карбоксиметил фенил изоиндолина и 6 мл концентрированной серной, кислоты в 180 мл безводного метилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и фильтруют, осадокпромывают, в результате чего после кристаллизации из метилового спирта получают 15,5 г 1-оксо-2-./п(е с-метил) карбометоксиметилфенил изоиндолина с выходом 96% и т.пл. 124- . Таким же образом, в результате химической реакции спирта с соответству ощими изоиндолинами были получеЕ1ы следующие соединения. 1-OKQO-2- п-(карбометоксиметил) фенил изоиндолин. 1-Оксо-2-|п- (оС-этил) карбометоксиметил фенил1-изоиндолин. 1-ОКСО-2- |п- (dt-пропил) -карбоме.токсиметил фенил изоиндолин. 1-ОКСО-2- п- (оС-бутил) карбометоксиметил фенил изоиндолин. Пример 8. Раствор 20 г (0,0714 моля) 1-оксо-2-|п- (ot-метил) карбоксиметил} фенил изоиндолина в 120 мл SOCtj нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем отгоняют избыток ( после чего к раствору добавляют 150 мл безводного бензола. После выпаривания досуха и обработки петролейным эфиром твердый продукт отфильтровывают и после кристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают хлорангидрид--1-ОКСО-2- |п- (с,-метил) карбоксиметил енил изоиндолин (18,15 г; выход 85%) т.пл. 132-134С. 12 г этого хлорангидрида растворяют 200 мл безводного диоксана, и этот аствор добавляют по каплям при эффекивном перемешивании к 12 мл раствора -(диметиламино)этанола в 200 мл безодного диоксане, в результате чего роисходит слабая экзотермическая еакция. Смесь перемешивают в течение ч .при комнатной температуре, затем оставляют стоять на ночь. Полученный осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают маслянистый осадок. Это осадок растворяют в 150 мл хлороформа, раствор промывают 100 мЛ 2%-ного NCL НС О jj , высушивают над безводным сул фатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом. Затем осадок экстрагируют Горячим гексаном, охлгшдают и получаю 11,3 г 2-(диметиламино) этанолового эфира 1-оксо-2-|п-.( А-метил) карбокс метид фенил}изоиндолина, выход 80%, с т.пл. б1-63.С. Таким же образом, в результате реакции (диметиламино)-этанола с хлор ангидридами соответствующих иэоиндол нов были получены следующие соединен 2-{Диметиламино) этаноловый эфир 1-ОКСО-2- п-(карбоксиметил)фенил изо индолина. 2-(диметиламино) этаноловый эфир 1-ОКСО-2- |п- (ot-этил) карбоксиметил фенил изоиндолина2-(Диметиламино) этаноловый эфир 1-ОКСО-2- |п- (оС-пропил) карбоксиметил фенил изоиндолина, 2-1(Диметиламино) этэноловый эфир 1-ОКСО-2-Jn- (оС-этил) -карбоксиметил фенил изоиндолина. Пример 9.1 мл 2-(диметилам но) этанола добавляют к 2,8 г, (0,001 моля) 1 оксо-2-|п-(оС-метил) карбоксиметил} фенил -изоиндолина, сус пензированного в 100 мл воды. Затем раствор лиофилизируют, в- результате чего получают 3,7 г 2-(диметиламино этаноровой соли l-OKCO-2-Jn- (оС.-ме- тил) карбоксиметил фенилизоиндолина. Таким же образом и в результате химической реакции 2-диметиламино) этанола с соответствующими изоиндоли нами были получены следующие соедине ния: 2-(Диметиламино) этаноловая соль 1-ОКСО-2- п- (карбоксиметил)фенил изоиндолина. 2-(Диметиламино) этаноловая соль ,1-оксо-2- |п- (оС-этил) -карбоксиметил фенил изоиндолина. 2-(Диметиламино) этаноловая соль 1-оксо-2-{п- (.л-пропил) карбоксиметил фенил}изоиндолина. 2-(Диметиламино)этаноловая соль -ОКСО-2- |п- (о4-бутил) карбоксиметил енил|изоиндолина. Формула изобретения Способ получения изоиндолиновых РОИЗВОДНЫХ общей формулы I CR-COORi , R гдеВ-- водород или низший алкил, ключающий 1-4 атомов углерода, и К одород, низший алкил, включающих -4 атомов углерода, или группу общей ормулы - (СН)т( каждый из радикалов и Rj незавиимо друг от друга - водород или низий алкил, включающий 1-4 атомов углеода, или их основных солей, если RI- одород; или их кислых солей, если Я руппа. (СН2)т1-КС ь отличаюи и с я тем, что фталид общей форулыгде Z-О или $ подвергают взаимодействию с амином общей формулы II НгК- А-Ш-Х где X - карбалкоксильная или циано(группа и R имеет указанные значения, полученное при этом соединение общей формулы IU сн-х о R где R и X имеют указанные значения , или выделяют в свободном виде или в виде основной или кислой соли, или подвергают омылению соответствующим основанием или соответствующей кислотой, или подвергают этерификации, если R представляет собой водород.