(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
R
где X - карбоксильная, карбалкоксильная или циангруппа.
JR имеет указанное значение, полученное при этом соединение общей формулы
СН-Х-НВг
Iв.
II
где R и X имеют указанные значения, подвергают омылению соответствующим основанием, например поташом, едким кали, или соответствующей кислотой, например серной кислотой, обычно при 75 180°С. Целевой продукт выделяют известным способом. Если в целевом продукте Ri - водород, то это соединение подвергают этерификации известными методами.
Так, например, сложные эфиры целевого продукта могут быть получены путем обработки указанных соединений, где Ri - водород, SOClz при температуре 60-90 С в присутствии или отсутствии растворителей, и последующей реакции получаемого указанным способом хлорангидрида с 2-(диметиламино)этанолом при комнатной температуре в неполярных растворителях, например диоксане, бензоле и т. д.
Целевые продукты, где Ri - водород, можно также в случае необходимости превращать в их соли взаимодействием с воспринимаемыми физиологически неорганическими основаниями, например iNaOH, Са(ОН)2 и т. д., или органическими основаниями, например 2-(диметиламино)-этанол и т. д.
Цример 1. Смесь 24,15 г (0,125 моль) этил-п-амино-(а-метил)-фенилацетата и 24,5 г (0,125 моль) о-цианобензилбромида в 400 мл 99,9%-кого этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, добавляют к ней уголь и фильтруют при одновременном нагревании. Фильтрат выпаривают до тех пор, пока не останется 1/3 объема, а затем вводят его в 1500 мл этилового эфира. Осадок фильтруют и промывают снова 100 мл этилового эфира.
Получают 44,82 (92%) гидробромида 1-имино-2 - {п-(а-метил) - карбоэтоксиметил - фенил}-изоиндолина с т. пл. 203-204°С.
Таким же образом в результате взаимодействия о-дианобензилбромида с соответствующими аминовыми эфирами получают следующие соединения:
Гидробромид 1-имино-2- п- (карбэтоксиметил)-фенил -изоиндолина; т. пл. 204-206°С.
Гидробромид 1-имино-2-{п-(а-этил) -карбэтоксиметил -фенил}-изоиндола; т. пл. 157- 159°С.
ГйдробромиД 1-имино - 2-{/г-(а-пропил)карбэтоксиметил -фенил}-изоиндолина; т. пл. 158-160°С.
Гидробромид 1 - имино - 2-{п - (сс-бутил) карбэтоксиметил -фенил)-изоиндолина; т. пл. 140-142°С.
Пример 2. 9,73 г (0,025 моль) гидробромида 1-имино- 2-{/г-(а-метил)-карбэтоксиметил - фенил) - изоиндолина, растворенного в 75 мл 95%-ного этилового спирта, добавляют к 13,82 г (0,1 моль) карбоната калия, растворенного в 100 мл воде. Смесь реагентов нагревают при перемешивании в течение 18 час до полного растворения. Этиловый спирт выпаривают под вакуумом, нерастворенный осадок фильтруют и фильтрат подкисляют 8%-ной соляной кислотой (-- 60 мл).
Получаемый таким образом осадок фильтруют, промывают 100 мл воды, 30 мл 8%-ной соляной кислоты и снова 50 мл воды. После кристаллизации из 95%-ного этилового спирта получают 6 г (85%) 1-оксо-2-{п-(сс-метил)карбоксиметил - фенил) - изоиндолина т. пл. 213-214°С.
Таким же образом, используя соединения, получаемые по примеру 1, получают следующие соединения:
1-Оксо-2 - д-(-карбоксиметил)-фенил -изоиндолин; т. пл. 208-209 С.
1 - Оксо-2-{«-(а-этил) - карбоксиметил -фенил)-изоиндолин; т. пл. 180-182°С.
1-Оксо - 2-{/г-(а-пропил) - карбоксиметил фенил)-изоиндолина; т. пл. 160-162°С.
1-Оксо-2-{/г - (а-бутил)-карбоксиметил -фенил)-изоиндол; т. пл. 145-147°С.
Пример 3. Смесь 3,92 г (0,02 моль) о-цианобензилбромида и 3,3 г (0,02 моль) памино-(а-метил)-фенилуксусной кислоты в
80 мл 99,9%-ного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, выпаривают до 30 мл под вакуумом, а затем добавляют к этиловому эфиру 400 мл. Отделенный твердый продукт кристаллизуют
из этилового эфира. Получают 5,77 г (80%) гидробромида 1-имино-2-Ы-(а-метил)-карбоксиметил -фенил)-изоипдолина; т. пл. 264- 266С (сразл.).
Полученный продукт растворяют в 60 мл 95%-ного этилового спирта и добавляют к 6,91 г (0,05 моль) карбоната натрия, растворенного в 50 мл воды. Смесь реагентов нагревают с обратным холодильником в течение
12 час до полного растворения. Этиловый спирт выпаривают под вакуумом, нерастворенный осадок фильтруют и фильтрат подкисляют - 30 мл 8%-ной соляной кислоты. Полученный таким образом осадок фильтруют, промывают 80 мл воды 15 мл 8%-ной соляной кислоты и снова 40 мл воды.
После кристаллизации из 95%-ного этилового спирта получают 4,7 г (84%) 1-оксо-2-{/г(а-метил) - карбоксиметил -фенил} - изоиндолипа т. пл. 213-214°С.
Таким же образом взаимодействием о-цианобензилбромида с соответствующими аминокислотами получают следующие соединения:
1-Оксо - 2- п-{карбоксиметил) - фенил -иноиндолин; т. пл. 208-209°С.
1-Оксо-2-{п - (а-этил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолин; т. пл. 180-182°С.
1 - Оксо-2-{п-(а-пропил)-карбоксиметил фенил}-изоиндолин т. пл. 160-162°С.
1-Оксо - 2-{я-(а-бутил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолип; т. пл. 145-147°С.
Пример 4. Смесь 3,92 г (0,02 моль) о-циапобензилбромида и 2,92 г (0,02 моль) яамино-(а-метил)-фенилацетонитрила в 80 мл 99,9%-ного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час и выпаривают под вакуумом 15 мл. Полученный таким образом осадок фильтруют.
Получают 5,47 г (80%) гидробромида 1-имино-2-{я- (ос-метил) - карбонитрил-метил фенил}-изоиндолина; т. пл. 253-255°С.
Таким же образом взаимодействием о-цианобензилбромида с соответствующими аминонитрилами получают следующие соединения:
Гидробромид 1-ИМИНО-2- п- (карбонитрилметил) -с|)енил -изоиндолина.
Гидробромид 1-имино-2-{/г- (а-этил)-карбонитрил-метил -фенил}-изоиндолина.
Гидробромид 1 -имино-2-{п- (а-пропил)карбонитрил-метил -фенил}-изоиндолина.
Гидробромид 1-имино-2-{п-(а-бутил)-карбонитрилметил -фенил-} изоиндолина.
Пример 5. К 3,42 г (0,01 моль) гидробромида 1-имино-2-{«- (а-метил) -карбонитрилметил -фенил}-изоиндолина, растворенного в 80 мл 99,9%-ного этилового снирта, добавляют 5,52 г карбоната калия, растворенного в 20 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 час и фильтруют. Осадок промывают 50 мл воды.
После кристаллизации из 99,9%-ного этилового спирта получают 2,22 г (85%) 1-оксо-2{rt- (а - метил) - карбонитрилметил -фенил}изоиндолина т. пл. 192-194°С.
Таким же образом, используя в качестве исходных продуктов производные, полученные по примеру 4, получают следующие соединения:
1 - Оксо - 2 - п-(карбонитрилметил)-фенил изоиндолин.
1-Оксо - 2-{я-(сс-этил)-карбонитрилметил фенил} -изоиндолин.
1-Оксо-2-{я- (а - пропил) -карбонитрилметил -фенил}-изоиндолин.
1 - Оксо-2-{я- (а-бутил-карбонитрилметил фенил} -изоиндолин.
Пример 6. Суспензию 2,62 г (0,01 моль) 1-оксо-2-{л- (ее - метил) - карбонитрилметил фенил}-изоиндолина в 2,42 мл концентрированной серной кислоте и 7,4 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 16 час, а затем добавляют в 100 мл холодной воды. Отделенный твердый продукт фильтруют и обрабатывают 30 мл 8%-ного NaOH. Нерастворимый осадок фильтруют, фильтрат
подкисляют 30 мл 8%-ной соляной кислоты. Твердый продукт фильтруют и кристаллизуют из 95%-ного этилового спирта.
Получают 2,39 г (85%) 1-оксо-2-{я-(а-метил) - карбоксиметил - фенил}-изоиндолина, т. пл. 213-214°С.
Таким же образом получают следующие соединения:
1-Оксо - (карбоксиметил)-фенил -изоиндолин; т. пл. 208-209°С.
1-Оксо-2 - {я-(а-этил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолин; т. пл. 180-182°С.
1-Оксо-2-{я- (а - пропил) - карбокснметил фенил}-изоиндолин; т. пл. 160-162°С. 1 - Оксо-2-{я-(а-бутил) - карбоксиметил фенил}-изоиндолин; т. пл. 145-147°С.
Пример 7. Раствор 15,4 г (0,055 моль) 1-оксо-2-{я - (а-метил) - карбоксиметил -фенил}-изоиндолина и 6 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл безводного метилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, охлаждают и фильтруют. Осадок промывают 100 мл 2%-ного NaHCOa и кристаллизуют из метилового спирта.
Получают 15,5 г (96%) 1-оксо-2-{я-(а-метил)-карбометоксиметил - фенил}-изоиндолнна; т. пл. 124-126°С.
Таким же образом взаимодействием спирта с соответствующими изоиндолинами получают следующие соединения:
1 - Оксо-2- я-(карбометоксиметил) - фенил изоиндолии.
1-Оксо-2 - {я-(а-этил) - карбометоксиметил -фенил}-изоиндолин.
1-Оксо-2 - {я- (сс-пропил) -карбометоксиметил -фенил} -изоиндолин.
1-Оксо-2 - {я-(а-бутил) - карбометоксиметил -фенил} -изоиндолнн.
Пример 8. Раствор 20 г (0,0714 моль) 1 -оксо-2-{я- (а-метил)-карбоксиметил - фенил}-изоиндолина и 120 мл SOCb нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, а затем отгоняют избыток SOC12. К раствору добавляют 150 мл безводного бензола и после выпаривания досуха и обработки петролейным зфиром отфильтровывают твердый продукт.
После кристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают 8,15 г (85%) хлоргидрата 1-оксо-2-{я-(а-метил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолина; т. пл. 132-134°С. 12 г полученного хлоргидрата растворяют в 200 мл безводного диоксана. В этот раствор добавляют по канлям при одновременном эффективном перемещивании к раствору 12 мл 1Ч,Ы-диметиламиноэтанола в 200 мл безводного диоксана, в результате чего происходит слабая экзотермическая реакция. Смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и оставляют на ночь. Полученный в результате осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Получают маслянистый осадок, который растворяют в 150 мл СНСЬ, раствор хлороформа нромывают 100 мл 2%-ного НаПСОз, высущивают над
