Способ получения комплекса цефалексина и бис ( -демитилформамида) Советский патент 1978 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/22 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ЦЕФАЛЕКСИНА

И БИС- (N,N -ДИМЕТИЛФОРМАМИДА) щепления п-ннгробензипьной эфирной т-руппы обрабатывают основанием и образующийся комплекс последовательно растворяют в см си ДМФЛ и воды, обрабатывают кислотой, а затем основанием до рН среды - 7, при котором целевой продукт выпадает в осадок. В качестве основания обычно использую аммиак, гидроокиси аммония, калия или натрия. Содержание цефалексина в полученном п дукте определяют методом УФ-спек троек опи (264 мм).. П.р и м е р1. Cмecь26,0гп-тoпyoпcyль нaтa п-нитробенаилового эфира цефалексин п-нитробензил-3- метил-7- {D - оС- амини -оС-фениладетамидо)- Л -цефем-4- карбо пата, 20О мл ДМФА и 20,0 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают, поддерживая температуру 5 С, порциями в течение 0,5 ч, добавляют 1О,4 г порошка цинка, перемешивают 1 ч без охлаждения и выдерживают несколько часов при комнатной температуре. После фильтрования доводят до рН фильт та до 6,5 с помощью триэтиламина, неокрашенный кристаллический продукт- бис-,ДMФA - сольват цефалексина отделяют, промывают ДМФА и этилацетатом, сушат и получают 16,5 г продукта, содержащего 72% цефалексина- (основание), 2ООО ррт азота, способного к диазотированию, ЗО рртппнка, 0,О1 % фенилглицина и 0.13 % 7-АДЦК. 16 г бис-(ДМФА)-сольвата цефалексина растворяют в 16О мл смеси, содержащей 95% ДМФА и 5% воды, прибавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2, яркожелтый раствор фильтруют, добавляют к фильтрату Т1:)И9тиламин до рН 6,5, отделяют осадок, промывают ДМФА и этилацетатом, сушат и получают 15,7 г бесцветных криспл. 183-186°С. Продукт содерталлов, т. жаит 72% цефалекеина (основание) и 150 pp азота, способного к диазотированию. Цинк, фенилглицин и 7-АДЦК не обнаружены. После повторного растворения в ДМФА и выделения сольвата, количество диазотиро;ванного амина меньше 5О pptn. П р и м е Р 2. В стеклянный мерный сосуд на 175 л помещают 108 л ДМФА, охлажден ного до , осторожно добавляют 3,65 л соляной кислоты и 10 кг п- толуолеульфона. та п-китробензилового эфира цефалексина, приливают еще 3,85 л соляной кислоты, в течение 4О мин прибавляют 4,08 кг цинковой пыли и выдерживают при температуре ниже 12 С. В течение 30 мин добавляют 10,8 л соляной кислоты, перемешивают в течениеночи при 2О С, фильтруют- на воронке Бюхнера, желтый осадок (8ОО г) и цинковую пыль (менее 20 г) промывают 4 л ДМФА К фильтрату прибавляют триэтиламин до рН 6,9, отделяют осадок на.воронке Бюхнера, промывают три раза (15 л) и два раза (15 л) этилацетатом, сушат при и получают 5,05 кг (77,5)) сильно окрашенн го комплекса цефалексика и бис-ДМФА, содержащего 72,0% цефалексина, 2000 pput азота, способного к диааотировани о, и 0,07% 7-АДиК. При м е р 3. Каквпримерё2, 14,6 кг п-толуолсульфоната п-нитробензилового э4ИР цефалексина охлаждают до -5°С, добавляют 5,34 кг цинковой пыли в течение 35 мин, поддерживая температуру , приливают 14,3 л соляной кислоты, нагревают до 22 С и перемешивают в течение ночи. На следующий день смесь фильтруют, промывают .осадок 4 л ДМФА, доводят рН фильтрата до 5,2, добавляют 2 кг комплекса цефалексина и бнс-(ДМФА) как затравку и перемешивают 30 мин; После выпадения комплекса в .осадок и доведения рН среды до 6,0, перемешивают 15 мин, повышают рН до 6,9, перемешивают 15 мин и фильтруют. Время фильтрации 45 мин. Осадок промывают три раза (15 л) ДМФА .и два раза (15 л) этилацетатом, сушат и получают 7,568 кг (86,1%) продукта белого цвета, содержащего 71,7% цефалексина (основание), 1000 ррт азота, способного к диазотированию, и 0,14% 7-АДЦК. Таким же образом получают 7,87 кг 80,6%) белых кристаллов бис-(ДМФА)-сольата цефалексина, содержащего 70,0% цефаексина, ррт диазотированного амиа и 0,09% 7-АДЦК. В четвертый раз получают 7,38 кг (85%) омплекса цефалексина и бис-(ДМФА). содеращего 71,4% цефалексина, 1500 ppffl азота, пособного к диазотированию, и 0,09% -АДЦК. П р и м е р 4.19,4 кг смеси сырого бис(ДМФА)-сольвата цефалексина, полученного четыре приема (см. выше) (в виде цвитер-ионов цефалексина) растворяют в смеси 47 л ДМФА и 28 л дистиллированной воды, обавляют соляную кислоту до рН 2, затем рибавляют гидроокись аммония до рН 6,9, ильтруют на двух нутч-фильтрах и промыают 2 X 18 л ДМФА. :после вз ия пробы (0,901 кг) остаток фильтруют, олу очищенный комплекс .цефалекснна и бисДМФА) растворяют в смеси 247 л ДМФА 28 л воды с добавлением соляной кислоты. 55923 прибавляют гидроокись аммония до рН 6,9, фильтруюг на воронке Бюхнера, промывают осадок 2 X 25 р ДМФА и дважды этилаиетатом (15 и 12 л), сушат и получают 24 Кг (взято для пробы 115 г) целевого продукта, s содер жащего 7.О,0% цефалексина (основание) и ррт азота, способного к диазотнровайию. Общи Г-выход 90,0%. Пример 5. В открытый стеклянный мер вый сосуд на 17 5 л, снабженный мешалкой, вво- 0 дят 92 л дистиллированной воды, солянсЛ кислоты, 23 кг комплекса цефалексина и бис-(ДМФА), промывают 11,5 л деионизированной воды и добавляют О,64О кг этилендиаминтетраацегата натрия в 5,5 л is дистиллированной воды и 1,67 кг акгивированного угля (Darco&60), перемешивают 1ч, фильтруют через стеклянный фильтр на пластине рамного фильтр-пресса и промывают 15,3 л дистиллированной воды. Фильт- 20 рати промывные, воды п ешают в сосуд на 75 л, нагревают до 55 С, прибавляют. триэтиламин до рН 4,5, избыток триэтил. амина, собираюишйся вокруг мешалки, нейт рализуют 3,0 л соляной кислоты. Максимальное значение рН среды 5,6 поддерживалось менее 5 мин. Смесь фильтруют на воронке Бюхнера, промывают 5 л воды -И 2 X 15 л деионизированной воды, фильтрат (18О л) охлаждают, перегон5пот до30 объема 75л и добавляют 9О л ацетонитрила для выделения второй порции. Оба продукта сушат на воздухе при до 25 60 постоянного веса. Получают 12,5 кг моио. гидрата цефалексина, содержащего 93% пофялексина (основание), менее 50 ррж азота, способного к диазотированию, O,OiSO2% ДМФА и 6,25% воды (по Фишеру). Полученный комплекс нерастворим в воде, еговыделяюг более простым способоь и в более чистом виде. Формула изобретения 1. Способ получения комплекса цефалексина и бис-(М ,М-диметилформамида)Г о т л и ч а к1 щ и и с я 4м, что . аддитивную соль п-нитробензилового эфира цефпексина смешивают сЫ.М-димети омА„ндом н полученную реакционную массу обрабатывают цинком .. в кислой среде, с целью отщепления п-нитробензильной эфирной группы. с последующей обработкой полученной смеси основанием и получают комплекс, котэрый последовательно растворяют в смеси lsJ,N - диметилформамида и воды, обрабатывают кислотой, а затем основанием до рН среды 6,5-7,5, при котором целевой продукт выпадает в осадок. 2. Способ по п. 1., отличающийс я тем, что в качестве основания используют аммиак, гидроокись аммония, гидроокись калия или натрия.