Бис-/карбоксиметил/-аминометилпроизводные фенолкарбоновых кислот, как маскирующие агенты Советский патент 1976 года по МПК C07C101/20 C07C101/56 A61K31/245 

ных комплексов с металлами в сторону высоких значений рН, что в свою очередь обеспечило высокую маскирующую способность по отношению к катионам и улучшило селективность новых соединений. Так,в присутствии соединений I-IV выпадение гидроокисей ряда металлов наблю дается при более высоких значениях рН по сравнению с известными ранее комплексонами: кобальт и медь маскируются ДЪ рН 11 (для о-оксифенилиминодиуксусной кислоты рН 8-9), железо маскируется до рН 10,5-11 (для 0-, п-оксифенилиминодиуксусных кислот рН 5-) магний маскируется до рН 14 (для 0-, М-, п -оксифенилиминодиуксусных кислот рН 10-11)Избирательность маскирования новых со динений проявляется в том, что, например, кобальт и медь маскируются в отличие от никеля, выпадающего в виде малорастворимого комплекса при рН 6-8; кадмий и цин к аскируются в отличие от свинца, также в падающего в виде мало растворимого комп лекса при рН 4,5-6; тяжелые редкоземельные элементы (гольмий-лютеций) от легких редкоземельных элементов (лантан-диспрозий , выпадаюших в виде малорастворимых комплексов при рН 4,5-6. Бис-(карбоксиметил)-аминометилпроизводные указанной обшей формулы получены различными способами в зависимости от реакционной способности исходных фенолкар боновых кислот. Соединения II и HI получены по реакции Манниха конденсацией иминодиуксусной кис лоты, формальдегида и 2,4-диоксибензойной кислоты (соединение II) или 4-оксибен ЗОЙКОЙ кислоты (соединение III). Так как 2-оксибензойная кислота и ее сульфоаналог явились малоактивными С-составляющими в конденсации Манниха, соединения I и IV получены взаимодействием соответствующих хлорметилбензойных кислот с иминодиуксу ной кислоты (З-хлор-метил-2-оксибензойной кислоты для соединения I и 3 -хлорметил-2-)кси-5-сульфобензойной кислоты для соединения IV ). Пример 1. З-бис(карбоксиметнл)аминометил-2-оксибензойная кислота (соединение I). Через раствор 13,8 г 2-оксибензойной кислоты и Зг параформа в 150мл диоксана пропускают ток хлористого водорода при 70 С в течение 12 час. Растворитель отгоняют, остаток экстрагируют горячим бензолом. Вьшавщий иэ экстракта осадок отфильтровьшают и промьшают бензолом. После перекристаллизации из смеси ацатонциклогексан получают 5,1 г 3-хлорметил-2-оксибензойной кислоты (30% от теории). Найдено,%: С 51,9i Н 3,8 и 3,9; Cei8,6 и 18,8; С НО С1 Вычислено,%: С 51,5 Н 3.8; С1 19,00. Ик спектр: . 680 см 760 см что можно отнести к замещению 1,2,3. К 9,3 г З-хлорметил-2-оксибензойной кислоты в 100 мл диметилформамида (ДМФЛ) добавляют 4 г карбоната калия и 6,7 г иминодиуксусной кислоты в 1ОО млДМФА. Смесь нагревают при 80-85 С в течение 20 час, охлаждают до 10-15 С и отфильтровывают от неорганического осадка и из фильтрата добавлением 700 мл изопропилового спирта высаживают комплексон. Осадок отфильтровывают, промьшают изопропиловым спиртом и сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 10 г (72% от теории.) Найдено.%: С 5О,7 и 50,8; Н 4,9 и 4,8: N 5.1 и 5,2. C,aH,3NO, Вычислено, %: С 50.8; Н 4.6; N4,9. Пример 2. З-бис(карбоксиметил)аминометил-2,4-диоксибензойная кислота (соединение II ). К 15,4 г 2,4-диоксибензойной кислоты в ЗОО мл уксусной кислоты прибавляют 14,6 г иминодиуксусной кислоты, предварительно нейтрализованной 30%-ным едким натром до рН 7-8. Раствор охлаждают до 10-15 С н при этой температуре прикапывают 10.3 г с 35%ного формальдегида. Через. 40 мин по окончании прикапывания начинается вьшадение осадка комплексона. Смесь нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре 3 час, охлаждают, осадок комплексона отфильтровывают, промывают сначала водой до отрицательной реакции на ацетатион, затем этиловым спиртом и сушат при 50 С в сушильном шкафу. Получают 23,9 г (57% от теории). Найдено,%: С 48,4 и 48.3; Н 4,5 и 4.6; N 4,6 и 4,7C,H,3NOg Вычислено,%: С 48.2; Н 4,4; N 4,7. MK-cneKTp:v)j.740 804 см , что можно отнести к замещению 1,2,3. П р и м е р 3. 3-бис(карбоксиметш1)аминометил-4-оксибензойная кислота (соединение Ш). К 13,8 г 4-.оксибензойнбй кислоты найтрализованной 20%-ным едким натром в 10О мл воды прибавляют 14,6 г иминодиуксусной кислоты, также нейтрализованной 20%-ным едким натром до рН 7-8 и охлаждают реакционный раствор до S-7 С. При этой температуре и перемешивании прикапывают 10,3 г 35%-ного раствора формальдегида в течение 30 мин, ают выдержку 1 час при 5-7°С; 3 часа ри 55-QO С. По окончании выдержки

раствор охлажпают до 5-7 С и подкисляют соляной кислотой до рН 1,5. Вьшавший осадок комплексона отфильтровывают и промывают 6О%-ным водным этанолом до отсутствия .ионов хлора и сушат при 50 С. Получают 11,5 г (35% от теории).

Найдено,%: С 50,7 и 50,8 Н 4,8 и 4,8; N 5.2: 5,1.

C,j,H,jN07

Вычисленс1,%: С 50,9; Н 4,6; N4,9.

Пример 4. 3-бис(карбоксиметк л)аминометил-2-окси-5-сульфобензойная кислота (соединение IV). Через 10,9 г 2-окси-5-сульфобенэойной кислоты в 150 мл концентрированной соляной кислоты, 5 мл концентрированной серной кислоты и 5 г 35%-ного формальдегида пропускают интенсивный ток хлористого водорода в течение 4 час при аО-ЗО С и 10-12 час при 50С З-хлорметил-2-оксибензойную кислоту выделяют высаживанием из реакционного раствора 1 л изопропилового спирта, промывают изопрониловым спиртом и сушат при . Получают It),4 г (40% от теории).

Найдено,%: С 36,2 и 36,4; Н 2,9 и 2,8; С1-13,3 и 13,4

С Н ceo.s.

Вь1числено,%: С 36,0; Н 2,6;С1 13,3.

Логарифмы констант устойчивости комплексов металлов

К 5,4 г 3-хлорметил-2-окси-5-сульфобензойной кислоты 1,6 г карбоната калия в 75 мл ДМФА добавляют раствор 2,7 г иминодиуксусной кислоты в 1ОО мл ДМФА и нагревают нри перемешивании и температуре 80-85 С в течение 20 час. По охлаждении до 20 С реакционную массу отфильтровывают от неорганического осадка и из фильтра высаживают комплексон добавлением 500 мл изопропилового спирта. Вьшавший белый осадок отфильтровывают, промьшают 50 мл изопропилового спирта и сушат в вакуум-эксикаторе.

Получают 3,8 г (43% от теории).

Найдено,%: С 40,0 и 39,9j Н 3,7 и 3,8; N 4.0 и 4,2.

С,аН,зМО,о5

Вычислено,%: С 39,7; Н 3,6; N 3,6. Исследование комплексообразуюших свойств проводилось потенциометрическим методом на потенциометре рН-340 со стеклянным и каломельным электродами. Из кривых потен- циометрического титрования вычислены константы диссоциации новых комплексонов и константы устойчивости образуемых ими комплексонатов металлов. Титрование проводили в термостатированной ячейке при 25°С в токе очищенного азота..