(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ 4ИЯ ТИЕНО(3,2-с) ПИРИДИНА
1
Иообротенж относится к улучшенному способу получения Tiieno(3,-2-е)пирнднна, который может найти приме 1енне в хнмикоф 1рмацовтической промышленности.
Известен многостадийный синтез Т11ено( 3,2-е)пиридина, исходя на 2-тиофенальдегйда, с общим выходом 2О%.
Наиболее близким к изобретению является способ получения тиспо(3,2-с)пирмдина, заключающийся в том, что З-тиофеналь дегид подвергают взаимодействию с длатилацеталсм аминоацетальдепада (выход 90%) и образующееся производное основание Шиффа (производное Э-аминометилтиофена) циклизуют при нагревании в присутствии сил.ьной неорганической кислоты. Выход целевого продукта ниже 10% от теоретического. Недостатком известных способов является низкий выход тионо-(3,2-с)пиридина
Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.
Согласно изобретению предлагается спо соб получения тиено-(3,)11иридина, за-. .
3-амиключающийся в том, что производное нометилтиофена общей формулы I
tH о 2
СНг 1Н(ОВ)г
где И - алкил с 1-4 атомами С,подвергают циклизации при нагревании с соляной кислотой в инертном органическом растворителе. В качестве растворителя обычно используют дноксан или этанол, а процесс никлизаци лучше проводить при кипении реакционной смеси Выход иелевога продукта около 7О%.
Исходное соединение общей формулы может, быть получено двумя cnoco6aM f. а) из 3-бромметйлтиофена, б) из S-тиофенальдегида.
Первый способ заключается в том, что при взаимодействии диалкилацеталя аминоацетальдегида с хлорангидридом толуолсульфокислоты образуется N -(2,2-диалкокс этил)-1 -толуолсульфамид (выход 95%), ко . торый конденсируют с бромм.етилткофеНОМ с получением соединенна обшей фор. мулы (выход 78%).. Второй способ за1слючается в том, что диал|СШ1ацеталь аминоацетальдегида Koiiденсируют с 3-тиофенальдегидом .(вь1ход 96%), образующееся осярвание Шиффа восстанавливают натрийборгидрвдом (выход 70%) и полученный К-(2,2-диалкоксиэтил -.3-тиофенметнламин -подвергают взаимодействию с хлорангидридом IX-толуалсуль фокислоты. При этом образуется соединение обшей формулы 1с выходом 84%. Пример. Получение тиёно(3,2-с)п ридина. 25 г сульфонамида формулы I ( и - CHj) смешивают с 8О мл 12 н, соля ной кислоты и 5ОО мл диоксана и кипятят с обратным холодильником в течейие 4 час После .охлаждения смесь упаривают в вакууме и извлекают остаток водой. Водный раствор эксгграгируют эф11ром и подщела чивают натром. Щелочной раствор экстрагируют хлористым метиленом, экстракт су шат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный маслянистый осадок перегоняют в вакууМе, получают 6,7 г тиено(3,2-с)-пиридина с т. кип. 57-60 с (0,1 мМ рт. ст.). Получение соединения общей формулы j ( R СИ). а) Из 3-бромметилтиофена, Раствор 19 г. (ОД моля) r -тoлyoлcyл фонилхлорида в 1ОО мл хлороформа прино каплям при перемешивании в смесь, состоящую из 10,5 г (О,1 моля) диметилацеталя аминоацетальдегида, 10,5 г карбоната натрия, 100 мл хлороформа и 5О мл воды. Смесь неремешивают в течение 6 час.при комнатной температуре Хлороформовую фазу отдел1як)Т, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают 2.4 г светлого масла N-(2,2-аиметоксиэтил)-ii-TOлуолсульфамида (выход 95,6 %), которое используют далее без.очистки. В течение 2 час 30 мин кипятят с обратным холодильником смесь 42,5 г (0,164 моля) полу енного сульфамида, 30,5 г (ОД75 моля) З-бромметйлтиофена, 45 г безводного карбоната калия и 250 мл сухого этанола.: После фильтрования раствор упаривают, а остаток извлекают иэопропиловым эфиром Получают 45,5 соединения 1 ( R СНj) (выход 78%).. б) Из 3- иофенальдегида..: . В колбу, снабженную водоотделителем по Дину-Старку и холодильником, загружают 22,4 г (0,2 моля) 3-тиофенальдегида, 23,1 г (0,2 моля) диметилацеталя аминов адетальдегида и 45 мл бензола Смесь и.гштят до получения теоретического колк- ества воды, образующейся во время реакии. Бензол упаривают, а остаток перегон т. Получают 38,2 г соответствующего основания Шиффа, т. клП8& 90.с 0,1. мм рт.ст), выход 9О%. 43,8 г (0,2 моля) основания астворяют в 185 мл этанола и к этому раствору .прибавляют маленькими порциями12,5 г. (0,33 моля) боргидрвда натрия. Смесь оставляют в течение 1 час при комнатной температуре, затем кинятвагг 1 час. Схшрт упаривают, а остаток экстрагируют 25О мл 30%-ного раствора уксусной, киспоты. Получеш1ый раствор промывают эфиром, затем подщелачивают аммиаком и сно На экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сущат над сульфатом натрия ц упйривают в вакууме. Получают 31,4 rN -(2,2-димe Oкcиэтил)-3-тиофенметкламина. Раствор 57,15 .г (О,3 моля) п-толуо сульфохлорида в 400 мл хлороформа при-; бавляют По каплям к .интенсивно перемеЩн- ваемой сМеси, состоящей из 61 г (О,3 моля) N -(2,2-диметоКсиэтил)-3-тиофенметиламина, 31,8 г карбоната натрия, 40О мл хлороформа и 250 мл воды. Смесь пере-, мешивают 4 час при комнатной температуре, хлоррформовую реакцию отделяют, промывают водой, сущат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовыва- ЮТ из смеси 200 мл и:шпропилового эфира и 30 мл изопропаНола.. Получают 89,5 г (выход 84%). сз(лы1)он- амида :формулы I ( R СИ ). Формула изобретения 1. Способ получения тиено(3,2-с)пиридина Ш1клизаиией производного 3-амннометйлтиофена в присутствии сильной неорганической кислоты при нагревании, о т л и ч а ю щ и. и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукт, в качестве производного аминометилтиофена используют соединение общей формулы CHz-N- Oj. СН (1н(01й)г - где U - аЛкил с 1-4 атомами С, . в качестве кислоты используют соляную кислоту и 1ф-о1х сс ведут в инертном uprarmчёском растворителе... . 2. Способ по п. 1, от л и ч а ю щ и ib
с я -тем, что в качестве инертного органи-3. Способ .по пп. i и 2, от л и ч а
ческого растворителя используют диоксаню щ и и с я том, что процесс ведут при
или атлиад.кипении реакционной смеси. .
593669
