сутствии органического растворителя, предпочтительно ацетона, и полученные кетоны общей формулы и ЧН
®2
, y-$OjB5
ijCj
ИЛИ,
К
$-V
о Wl
обрабатывают осноеным агентом ойщей формулы «ОИ, в которой R - разветвленный или нераэветв;енный С.|-С -алкил и М - катеон щелочного металла, предпочтительно алкоголятами натрия или калия- например трет-бутилатом калия, в среде спирта общей формулы R-OH, где значения R приведены выше, предпочтительно трет-бутилового спирта, при температуре кипения реакционной массы и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли с кислотой.
Исходные соединения получают известным способом (2.
Получение исходного 4-окси-2-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с)-пирйдина.
В колбе, снабженной насадкой Дина-Старка , кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 30 г (О,237 моля)5-метил-2-тиофенкэрбоксальдегида , 27,4 г (0,261 моля аминоацетальдегида метилацеталя в 250 см бензола. Полученную смесь упаривают досуха, остаток растворяю в 250 смэтанола, порциями добавляю 13,5 г (0,355 моля) боргидрида натрия, разлаггиот добавлением ацетона и смеси выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют досуха Полученное масло перегоняют при пониженном давлении, т.кип. /2 Nw рт.ст., выход 90% N-(5-мeтил2-тиeнил) -метиламиноацетальдегида диметилацеталя, который нагревают. при 60®С в течение 1 ч в 250 мл 6н. соляной кислоты.
РеакциЬнную массу упаривают досуха и остаток растирают с ацетоном. Беловатые кристаллы искомого хлор- гидрата выкристгшлизовывают из ацетонитрила, т.пл. 120с, общий выход 61%.
Пример 1. 7-Окситиено-(3,2-с)-пиридин. ().
а) 7-Окси-5ттозил-4,5,б,7-тетрагидротиено- (3, 2-е) -пиридин (R Ri H
R« П-ТОЛИЛ).
К смеси 45 г (0,234 Jмoля) хлоргидрата 7-окси-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридина, 100 мл хлороформа и 150 мл водного насыщенног раствора карбоната калия добавляют по каплям при комнатной температуре
и При интенсивном механическом перемешивании растчор 45 г (0,234 моля) п-толуолсульфон1.лхлорида в 250 мл хлороформа и продолжают перемешивание в течение . ч. После декантации хлороформовую фазу промыьают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очшчают хроматографически на колонне, заполненной двуокисью кремния (элюент:
толуол-этилацетат 7:3) и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают кристаллы белого цвета, т.пл.120С, выход 74%.
б) 7-ОКСО-5-ТОЗИЛ-4,5,6,7-тетрагидротиено- (3, 2-е) -пиридин (W :
R п-толил.
К раствору 20,3 г (0,064 мопя) 7-ОКСИ-5-ТОЗИЛ-4 ,-5,6,7-тетрагидротиено- (3,2-е)-пиридина, полученного в пункте а), в 250 см ацетона прийзвляют по каплям при хорошем перемешивании и при комнатной температуре 28,4 мл реактив-1 Jones (Г , 5 н. раствор хромового ангидрида в 8,35 н. серной кист.оте) , реакционную
массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч, отфильтровывают осадившиеся минеральные соли, выпаривают фильтрат досуха и остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую
фазу промывают водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Твердый остаток кристаллизуют из бензола. Получают кристаллы кремового цвета, т.пл., выход 79%.
в) 7-Окситиено- (3 , 2-е)-пиридин (н). Раствор 19,6 г (0,064 моля) 7-ОКСО-5-ТОЗИЛ-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-е)-пиридина (полученного в пункте б), 28,6 г (0,255 моля) трет-бутилата калия в 300 мл третбутанола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. После отгонки растворителя под вакуумом выпавший осадок раство-. ряют в 2н.соляной кислоте, водную фазу экстрагируют эфиром, затем подщелачивают Добавлением концентрированного аммиака и выпаривают досуха. Остаток экстрагируют четыре раза кипящим этилацетатом. Органические экстракты фильтруют через слой дву ;окиси кремния и выпаривают досуха. ердый осадок перекристаллизовыва19 из смеси этанол-ацетонитрил. ПолучаюТ сероватые кристаллы,т.пл. , выход 72%.
Пример 2. 4-Окситиено(2,3-с)-пиридин (R ),
а) 4-ОКСИ-6-ТОЗИЛ-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2 ,3-е)-пиридин (R , RJ п-тoлил .
Названное соединение получают согласно описанному в примере 1а из хлоргидрата 4-окси-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-е)-пиридина. Получают бежевые кристаллы, т.пл. (изопропанол), выход 86%.
б)4-Оксо-6-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиено- {2, 3-е)-пиридин (lu) г
Это соединение получают по матодике примера 1б) из описанного в пункте а) тоэилата. Получают кристаллы белого цвета, т.пл.172°С (бегг/ол), Jыxoд 98%.
в)4-Окситиено- (2 ,3-е) -пиридин (I) j 2
Это соединение получают по методике примера 1в)из описанного в пункте 6}тозилата (выход 78%). Кристаллы белого цвета, т.пл, (этанол-циклогексан).
Пример 3. 4-Окси-7-метилтиено-(2,3-е)-пиридин (Т): R.H; Rj СНза)4-Окси-7-метил-б-тозип-4,5,6,7-тетрагидротиено- С2,3-с)-пи идин (V):
R Н; Р,- СН; К п-толил.
Это соединение получают по методике примера 1а) из хлоргидрата 4-окси-7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-е)-пиридина. Получают белые кристаллы, т.пл. (бензол-циклогексан), выход 96%.
б)7-Метил-4-оксо-6-тозил-4,5,6,7-теграгидротиено- (2 , 3-е)-пиридин (И(); Н; Rj СН; К п-толил.
Это соединение получают согласно методике примера 16) из описанного в пункте а) тозилата в виде кристаллов белого цвета, т.пл. (бензол-ацетон), выход 90%.
в)4-Окси-7-метилтиено-(2,3-с)-пиридин (I): R Н; .
Это соединение получает по методике примера 1 в) из описанного в пункте б) тозилата в виде кристаллов белого цвета, т.пл.220С (циклогексан-этанол), выход 50%.
Пример 4. 4-Окси-2-метилтиено-(2,3-е)-пиридин (1) R СН-; R,j, Н.
а)4-Окси-2-метил-6-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-е) -пиридин (V) R еНу R- Н; R , п-толил.
Это соединение получают по методике примера 1 а) из хлоргидрата 4-окси-2-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-е)-пиридина (получение предварительное)в виде кристаллов белого цвета, т.пл. (бензс :) , выход 48%.
б)2-Метил-4-ОКСО-6-ТОЗИЛ-4,5,6,7-тетрагидродиено- (2,3-е)-пиридин
(III): R Н; R1 п-TOЛИЛ.
Это соединение получают по методике примера 1 б) из описанного в пункте а) тозилата 6ejaiDC кристаллов, Т.ПЛ.124 С, выход 83%.
в)4-Окси-2-метилтиено-(2,3-с)-пиридин (I): И R Н.
Это соединение получают согласно методу примера 1 в) из описанного в пункте б) тозилата в виде серова.тых кристаллов, т.пл. (этанол-ацетонитрил), выход 36%.
Пример 5. 4-Окситиено- (2,3-е)-пиридин.
Этот пример представляет еобоп вариант способа получения производного , приведенного в примере 2 в).
а)4-Окси-6-мезил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с)-пиридин (V):
Rj 2 ,
к смеси 50 г (0,26 моля) хлоргидрата 4-окси-4 ,5,6 ,7-тетрагидрОтиено-(2 ,3-е)-пиридина, 200 мл хлороформа и 100 мл водного насы1 1енного раетвора карбоната калия по каплям добавляют при кокнатноП температуре и при интенсивном механическом перемешивании раствор 30 г (О,26 моля) метансульфонилхлорида Б 50 мл хлороформа. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре. После декантации хлороформную фазу промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание под вакуумомдает
осадок, который кристаллизуют из метанола.
Получают кристаллы светло-коричневого цвета, т.пл.140с, выход 76%.
б)6-Мезил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2, 3-е)-пиридин (lt():
Rj-RA HJ .
Это соединение получают аналогично описанному в примере 1 б) из описанного в пункте а) метансульфоната в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл.120с (изопропанол-этилацетат), выход 70%.
в)4-Окситиено-(2,3-е)-пиридин (I): .
Это еоединение получают по метояике примера 1 в) из описанного в пункте б) метанеульфоната. Выход 80% (в виде кристаллов белого цвета) , Т.ПЛ.206 С (этанол-циклогекеан).
Результаты токеикологичееких -и Фармакологичееких иепытаний приведены ниже.
Токеикологичеекое иселедование. Соединения ойдих формул 1 облетают хорошей толерантностью и елабой токсичностью. Так, ЛДр-ц выше 800 мг для всех производных при пероральном их введении мышам.
Внутривенно, в качестве примера ЛД 50 определенная у мыши,составляет 131 мг для производного, синтезированного по примеру 1.
Фармакологические исследования на противовоспалительную активность проводят двумя методами.
а) Метод локализованного отека, вызванного каррагенином.
1%-ный раствор каррагенина (0,1 МП )вводят путем инъекции в
плюсневые сгибатели правой задней г,-лгтл крысы во время О. гсивотнне -обрабатываемой партии получают, кроме того, перорально 100 мг/кг веса тела испытуемого производного, соответственло за 1 ч до инъекции, одновременно с инъекцией флогогенного агента, затем спустя 1, 2,5 ч после инъекции. Измерения, проводимые с помощью микрометра ROCH через 0,1, 2, 3 и 5 ч после введения каррагенина, позволяют определить процент противовоспалительной активност по сравнению с контрольной партией. Результаты представлены в табл.1. Таблица 1
Результаты биологических испытаний указывают на низку11 токсичность и интересные противовоспалительные свойства синтезированных соединений общих формул Г .
Эти соединения могут применяться перорально в форме табле. . ,с, дражированных таблеток, капсул, капель и сиропа. Они также пригодны для ректального применения - в виде свечей и для парентерального применения в виде вводимых путем инъекции растворов .
Каждая разовая доза предпочтительно содержит 0,010 - 0,250 г действующего начала, в ежедневно вводимых 5 дозах можно применять от 0,10 до
0,750 г активного начала в зависи. мости от возраста пациента и излечиваемого заболевания.
Формула изобретения
1. Способ получения производных тиено- (2 , 3-е)- или тиено-{3 , 2-е)пиридинов общих Формул I
б) Метод отека, генерализованного овальбумином. Крысе проводят одновременную внутрибрюшинную инъекцию 1 мл овальбуми на и 0,5 мл водного 1%-ного раствора синьки Эванса. За 1 ч до испытаний перорально вводят животным исследуе мой партии 100 мг/кг веса тела испытуемого соединения одновременно с овальбумином. Интенсивность вызванного явления обозначается цифрами от 1 до 5 в зависимости от прогрессирования воспалительного синдрома. Также определяют среднюю интенсивность отека и процент снижения отечной реакции по сравнению с контролем в зависимости от времени. Проценты противовоспалительной активности, полученные на 2-й и 3-й час после инъекции овальбумина, пред ставлены в следующей табл.2. Таблица 2
50 58 61 60
44 4953 48
Т
2 IV где R и R2 одинаковые различные и обозначают атом водорода или С -С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотой, отличающийся тем, что соединение общей формулы II и III О I -.т L. -V R. он tn подвергают взаимодействию с хлорисTbtt-i сульфонилом формулы , в которой алкил или фенил, замещенный в пара-положении С -С -алкилом, в смеси воды и не смешивающегося с ней органического растворителя в присутствии карбоната натрия и промежуточные спирты общей формулы IV или V
окисляют в присутствии органического растворителя и полученные кетоны общей формулы У1 или VII соответственно
SIГ
N-sO;i«3 VNM Р 1 ni-sOzR
Лчс--хх
Ri
обрабатывают основным агентом обцей формулы , в которой R - разветвленный или нераэветвленный С -С -алкил и М - катион щелочного металла, в среде спирта общей формулы R-OH, где значения R приведены выше, при кипении реакционной массы и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде их фармацевтически приемлемых солей с кислотами.
с R-jSOji Cl проводят в смесей воды и хлороформа.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
