Способ получения производных рифамицина Советский патент 1978 года по МПК C07D498/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РИФЛМИЦИНА

Изобретение относится к способу получения нОвых -Производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых соединений, обладаюш.их лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги 1, достигается синтезом указанных выше соединений, основанном на известной реакции аминнрования 2. Описывается способ получения производных рифамицина общей формулы I .зг 31 Нз CHj ,8 3 Hsd где R--группа -СОСНз или -Н, его 16, 17, 18, 19-тетрагидро- или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гек сагидропроизводных. Способ получения указанных соединений заключается в том, что 3-аминорифамицин общей формулы II ,г 31 енз. tos ,, где R-.имеет указанные значения, его 16, 17, 18, 19-тетрагидро- или 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидропроизводные подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком в среде органического растворителя при 0-30° С. В качестве растворителя обычно применяют простые эфиры, например этиленгликоль, тетрагидрофуран, диоксан, или ароматические углеводороды, например бензол. Предпочтительная температура процесса 15-25°С. Описываемые соединения представляют собой окрашенные в розовый цвет порошки, нерастворимые в воде и растворимые в большинстве органических растворителей таких как хлорированные углеводороды,- сложные эфиры, частично растворимы в ароматических углеводородах, из которых их можно также пере кристаллизовывать. I Пример 1. 20 г 3-аминорифамицинз S растворяют.в 100 мл тетрагидрофурана, насыщенного газообразным аммиаком, при 20° С.; Раствор перемешивают при комнатной температуре в течением 5 ч без дополнительно1;о введения аммиака- Затем к реакционному раствору добавляют 20 мл дихлорметана. тщательно rfpoмывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой. Органический слой сушат при помощи сульфата натрия, а растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Выход составляет 17 г. Эмпирическая формула полученного продукта Сз7Н4гО|1, она установлена по данным элементарного анализа. ИК-спектр, снятый для продукта, полученного из дихлорметана, в вазелиновом масле характеризуется следующими полосами поглощения: 3400 (плечо), 3300, 1705, 1650, 1605, 1582. 1560 (плечо), 1512, 1425, 1355, 1290, 1265, 1240,(плечо), 1175, 1Г42, 1071, 1050, 1020 (плечо), 970, 952, 920, 890, 840, 815 и 772 см-. Электронный спектр поглощения, снятый из метанольного раствора, характеризуется следующими полосами: 475, 310, 270 и 235 нм спектр 1 Н ЯМР в CDCLa-СОзЗОСОз (1:1), снятый ngH использбвании в качестве внутреннего стандарта тетраметилсплана, характеризуется следующими наиболее важными полосами при fi-0,04 (d); -fO,66 (d); +0,92 (d); -f 1,02 (d); 11.81 (S), +2,07 (S); +2,31 (S); +3,08 (S); + 5,09 (d, d) +5.25 (d), +5,8 (6,7 (m); 8,70 (S); 14,13 (5).и 15,13 (S) частей на млн. Характерным является- исчезновение трех последних пиков в присутствии дейтерированной Спектр 13 С ЯМР в диоксане d--8, снятый при использовании в Качестве внутреннего стандарта тетраметилсйлана, характеризуется следукмлимрт наиболее важными полосами при (S 197.4; 184,7; 172,6; 172,4; 176,8 и 170,6 частей на млн, который при сравнении с аналогичным спектром соединений формулы (11) свидетельс вует о том, что полученный продукт описывается формулой (), где R- группа .-СОСНз, тонкослойная хроматография на пластине силикагеЛя, элюант бен5ол-метилизоб|утилкетон-метанол (5:5:) имеет R 0,74. Пример 2. 28 г 3-аминорифамццина S растворяют в 200 мл диоксана и медленной, непрерывной струей пропускают газообразный аммиай в течение 10 ч при 15° С, Раствор перемешивают еще в течение 10 «Гпри 15° С. Об разевавшийся Осадок отфильтровывают, промывают небольшим/количеством холодного ди оксана, затем ксилолом, и окончательно - петролейным эфиром. , Выход составляет 20 г. Полученный продукт обладает теми же физико-химическими евойст-вами, что и продукт, полученный в примере . пример 3. 21 г 3-аминорифамицина S растворяют в 150 мл диоксаиа при 23°С и насыщают газообразным аммиаком. Раствор перемешивают в течение 15 ч при 23° С, насыщая его аммиаком, и перемешивают еще в течение 3 ч. Добавляют 200 мл дихлорметана, промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой. После высущивания сульфатом натрия {йстворитель отгоняют под вакуумом, а остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Выход составля 16,8 г и в этом- случае полученный продукт идентичен продукту, пол ченному в примере 1. Пример 4. 10 г З-амино-25-дизацетилрифамицина S растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и в.течение 4 ч пропускают через раствор газообразн1Лй -аммиак при 7°-С. Затем, в соответствии с методикой примера 1, получают 9 г продукта, который в результате тонкослойной .хроматографии на пластине силикагеля при использовании в качестве эйюанта системы бензол-метилизобутилкетон-метанол (5:5:1) дает Rf 0,58. Эмпирическая формула полученного соединения C.35H45N.3O|o: Пример 5. 14 г 3-амйНорифамицина S растворяют в 70 м.; диметилового эфира, этиленгликоля при 27° С, в течение 15 мин через раствор пропускают непрерывный поток газообразного аммиака. Раствор перемешивают в течение 3 ,ч. Затем раствор насыщают газообразным аммиаком и проводят реакцию при;, 27° С еще в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл дихлорметана, промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем вновь водой. Продукт реакции сущат.прн помоши сульфата натрия, дихЛорметан выпариварот, а остаток перекристаллизовывают из бензола. Выход продукта 12,5 г, а по составу идентичен продукту, полученному в примере I. Пример 6. 7 г 3-аминорифамицина S смешивают с 60 мл бензола при 18° С. При времени .реакции 10 ч аммиак барботируют через реакционную смесь в течение 10 мин каждый второй час. Затем реакционную смесь разбавляют 200 мл дихлорметана, промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой. Раствор сушат сульфатом натрия, а затем выпаривают досуха., После перекристаллизации из 2-метоксиэтанола получают 5,5 т продукта, идентичного продукту примера 1. . На основании методики, описанной в предшествующих примерах, но используя в,качестве исхГ|Лных соединений 3-амино-16, 17, 18. 19-тстрап1дрорифамицин S и З-амино-16, 17, 18, 19, 28, 29-гекеагидрорифамицин S соответственно, получают соответствующий 3-амино-4-де:зокси-4-ими;(о-16, 17, 18, 19-тетрагидрорифам111 ин S

и соответствующий 3-ам1П1о-4-дезоксп-4-имино16. 17, 18, 19, 28, 29-гексагидрорифамицип S.

Формула изобретения

I. Способ получения производных ркфамицина общей формулы I.

J f

Сн, бНз

18

il

JJH;

NH

где R - группа -СОСНз или - Н, го

16,17, 18, 19-тетрагидро- или 16,17,l8j9,29 гекгс&гкдрЬпроизводных, отличающийся тем, что соединение формулыИ

зг 5)

н. енз ,8

HHj

Н

где R имеет указанные значения, его

16, 17, 18, 19-тетрагидро- или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводные подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком, в среде органического растворителя при О-ЗО С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

2.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической . «Химия, -М., 1968, с. 445-501.