Способ получения рифамициновых соединений Советский патент 1979 года по МПК C07D498/12 A61K31/395 

. ;3 рофурана. В раствор добавляют 50 мл уксусной КИСЛОТЫ, 2 г аскорйгйата натрия и 10 г 2,б-диз4лорбенэойного альдегида. Затем раствор перемешиваю при комндтной Te№ie| aTy e B fefelfe 4 ч, добавляют 200 мл дихлърмеоайа; смесь промывают водой, нйсыЩёйным водным раствором метабисульфйта натрия и снова водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и остаток пёр кристаллизовыааю,т из этилацетата. В ре-эул ь тйтеполучают3,5г кривталлического продукта, имеющего оранжевый цве, микроанализ KOToiidrdи точности согласуе1ся с эмп &йческой формулой С44 с;ботЁё 6тву ющей формуле I, где X - 2,6-дихлорфенил, а tf -. CQCHj .Электронный спек .. ;.метаноле выявляет;пй к пйглощёния в области 460 ммкм ).:- Г: Спектр ядерного магнитного резонанса в дейТерохлорофорМе с использова Ф - тР ТИлсилана в качестве вн гтрённего контролЬнЪго образца,- по казывает наи бол ее ЭНа итёйьныё, пики, ч7млн: ; .. . . .. . . .Г. . . . 13,68 (ё), 12,14 (е), 11,23 (0), 7,58/7,12 (М), 6,45/5,90 (М) , .5,35/4,9.5 (М), 4.,74/4,60 (М)., . 4,10/3,48 (М), 3,10/2,18 (М), 2,08 (в), 1,77 (б). 1,28 (0), 1,22/0,60 (М),и 0,17/0,11 (М) ... , ,; П р и М е р 2. 8 г 3,-аминррифамицйна S растворяют в 10 мл метанолай 40 мл тетрагидрофурана. В раст -- - вор добавляют 2 г аркорбиновой кисло ты и5,6 г 2-хлорбензоЙнрго альдегида. - - ;:. . - - .---: Раствор перемешивают при.сдш1ат- ной темйературё в, течение 12 ч, поученнЕлй при этом твёрдый продукт отфильтровывают и промываю.т смесью тет рагидрофь рана и метанОла, взятых,; .. в отношении 4:1. ПродуктЛсзасТворяют мл хлороформа, пр омывают насыщенным водным раствором метабисульфйта натрия, а затем водой. йбйлё сушки над сульфатом натрия растворитель выпариваю, а остаток суспен- ,. дйруют в петралейном эфире.Суспензию фильтруют, получая 4,3 г продукта оранжевого цвета, имеющего фо&иул Г, гдеХ - 2-хлорфенил, а 3 - COCHj. Электронный спё.кТр поглощения в меТаноле показйваёт пик в области J%455 ммкм (Е,) . Пример 3.8Ъ 3-аминорифами цина S растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и 10 мл метанолаТ, врайтвор добавляют 2 г аскорбиновой кисло ты , 5 мл,прОпирноврГО альдегида и 10 мл уксусной кислоты. После переме шивания Смесив течение 3 ч при кЪм натной температуре в нее flodansSilSS : /250, MJt бензола затем смесьпромывают водой, водным раствором бифосфата

-, ,s .

Ч ... - iinBr.iraiiy. 76 натрия, а затем опять водой. Органи чёскую фазу сушат над сульфатом нат-i рия, выпаривают, образовавшийся Ьста ок несколько раз перекристаллизоёы11аю1из метилового спирта и в рёзультатё попучают 2,8 г продукта, ймеющегб формулу 1, где X- этил, а tf - COCHj.; „. , Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в Области 465 ммкм (Е,) . Пример 4.8г 3-аминорифамицина S растворяют в 25 мл диглима и разбавляют раствором 2 г аскорбината натрия в б мл воды. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем в него добавляют 3,5 мл циклогексйнкарбоксиальдегида. 10 миа в смесь добавляют 25 мл хлороформа. Затем Пё| ёйёшивают при комнатной темпёратуре в течение 60 мин. После итого раетвор разбавляют 30 мл зслорофорМа, прОМйв ают один раз водой, добавл)вот 150 :мл этилового эфира, снова промывают, водой, содержащей аскорбйнат натрия, а затем просто водой. Органическую фазу сушат наД сульфатом натрия, раствор разбавляют в два раза, а затем кристаллизуют. Получают 5,2 г продукта оранжевого цвета формулы Т, где X. - циклогексил, а;;г -. cocH-j-. : - . : :, Электронный спектр поглощения вметаноле показывает пик в области ... /„т/о « ,-, .« (Е,сД,124,5) . Спектр ядерного магнитного резднанса в CDCfj с :испольЗонаниёгуг тетраметилсилана в качестве внутреннего контрольного образца, показывает наиболее значительные пики., ч/млн: , 13,90 (0) 0:12,35 (б), 11,50 (0), 5,15 (дд), 5,01 (д), 3,07 (Э), 2,17 (0), 2,08 (0), 1,75 (О), 1,3/1,9 (М), 1,03 (д), 0,88 (д) , 0,75 (д) и - 0,08 (д). Пример 5. 8г 3-амин6рифамицйна S растворяют в 40 мл тетрагидрофурана; в полученный раствор добавляют 1,5 г аскорбиновой кислоты и 0,5 г аскорбината. Затем добавляют 10 мл метилового спирта и 4 г 4-хлорбензойнрго альдегида. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре полученный .осадок отфильтровывайте раствбряют в 200 мл хлороформа, раствор промйвают водой, водным раство-ром метабисульфйта -натрия и снова водой. Органическую фазу сушат над сульфаТой натрия, а затем выпаривают. Остаток суспендируют, в петролейнрм эфире, суспензию фильтруют и полу-: . 1,5 г продукта оранжевого Двета, Имеющего формулу 1, где X - 4-хлорфенил, а 3 - СОСНд. Электронный спектр поглощения в метаноле показы вает пик в области 455 ммкм ( Примере. 8 г 3-аминорифами цина S растворяют в 20 мл тетрагидр фурана, раствор разбавляют 1,5 г ас корбиновой кислоты и 0,5 аскорбйнат натрия, а затем осуществляют реакци с 5 г 2-карбоксибензойнрго альдегид растворенного в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл метилового спирта. Рас вор перемешивают при комнатной темп ратуре в течение 2 ч, затем прилива ют к-раствору/ 15 г сульфита натрия в 600 МП вода. Далее в реакционную смесь добавляют 15 мл уксусной кислоты, смесь фильтруют, промывают водой и сушат. Твердый продукт экст рагируют этиловым эфиром и после вы паривания растворителя получают 1,2 г продукта,, имеющего формулу I, где ,Х - 2-карбоксифенил, а J - COOHj Электронный спектр поглощения в метаноле чюказывает пик в области 1%. 450 ммкм () . Пример 7. 8г 3-аминорифамицина S растворяют в -40 мл тетра гидрофурана и в раствор добавляют 5 г 2-пиридинкарболальдегидау а затем 1,5 г аскорбиновой кислоты, 10 м метилового спирта и 0,5 г аскорбйнат натрия. Раствор перемешивают при KOMiiaT:ной температуре в течение 60 мин, а затем в него добавляют 200 мп бензол раствор промырают водным раствором бифосфата натрия, водным раствором метабисульфита натрия, и наконец только водой. Полученный в результат раствор сушат над сульфатом натрия, и когда раствор займет достаточно малый объем, разбавляют петролейным эфиром,, получают 6 г продукта, имеющего формулу Т, где X -2-пиридил а а .- COCHj . Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области t% 455 ммкм (Е(,) . Пример 8. 1г продукта, полученного в при.мере 1, растворяют в 30 мл хлороформа и 5 мл метанола. К раствору добавляется 0,5 г двуокиси марганца и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Продукт отфильтровывают и растворитель выпаривают; при этом получают 0,8 г окисленного продукта зеленого цвета, где X - 2,6-дихлорфенил, а S - COCHj.. Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пики поглощения в. областях 600 400 ммкм (образец), 330 ммкм (образец) и 226 ммкм . If/, (Е, ;.281,8). Пример 9. 8г 3-аминорифамицина S растворяют в 25 мл диглима. В раствор добавляют раствор 2 г аскгорбината натрия в б мп воды. Прслё добавления 3,5 мл 2-этилбутанола раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, разбавляют 25 мл хлороформа и затем перемешивают еще в течение 60 мин. Реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат и выпаривают, получая маслянистый остаток.. Экстрагированием петролейным эфиром получают раствор, который концентрируют, ставят на кристаллизацию в холодильник; в результате фильтрации получают 2,7 г продукта формулы Т, где X - З.-пентил, а а - СОСН,. Электронный спектр поглощения в пик в области метаноле показывает 462 ммкм (Е; 123) . Используя 25|Л1О1 1Я f-4-w-l -дезацетил-3-аминорифамицин S, получают продукт формулы I, где X - 3-фенил, а J - Н, при эт.рм электронный спектр в метаноле показывает тот же самый пик в области 462 ммкм (E;j 130). .Пример 10.8г 3-аминорифамицина S растворяют в смеси 25 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляют 1 г цинка, 4 мл 13-фенилпропионового альдегида; затем раствор перемешивают при комнатной текшературе в течение 30 мин. Реакционную смесь прикапывают в раствор 20 г сульфита натрия и 5 г аскорбйната натрия в 600 мл воды, затем фильтруют, остаток промывают водой и сушат в печи при температуре , получая 7,3 г продукта формулы 1, в которой X - этоксифенил, а О - СОСНз . электронный спектр погЛощения в метаноле показывает пик в области 460 ммкм (). Аналогично, используя З-амино-16,17,19, 29,29-гексагидро-25-дезацетилрифамицин-s получают 25-дезацетил-16,17, 18,19,20,28,29-гескагидропроизводное родукта из примера 9. Пример 11. 8 г 3-аминорифаицина. S растворяют в смеси 25 мл укусной кислоты и 15 мл тетрагидрофураа. К раствору добавляют 1 г цинка и 2,5 г 3-метилкротоноилового альдегиа. После перемешивания при комнатной емпературе в течение 30 мин, реакцинную смесь Фильтруют и по каплям ливают в 400 мл этилового эфира. еакционную смесь вновь фильтруют, а фирный слой промывают буферным растором фосфата с рН 7,5, а затем воой. После сушки и выпаривания расторителя остаток экстрагируют петро-ейным эфиром, полученный раствор ыпаривают, получая 1,3 г продукта ормулы Г, в которой X - .2-мeтилпpoил-l-eн, а О - COCHj . Электронный спектр поглощения метаноле показывает пик в области 53,5 ммкм (,3).. Пример 12. 8 г 3-аминорифагицина S растворяют в 30 мл диглима. 7. в раствор добавляют 2 г аскорбината натрия, растворенного в 5 мл воды. Раствор 3-аминорифамицина SV,получе ного таким образом, нагревают до 50°С, и .в раствор добавляют 4,4 г 4-карбоксибензойного альдегида. Рас вор перемешивают при этой температу ре в течение 15 мин, добавляют 30 м хлороформа и перемешивание продолжа ют при еще в течение 4 ч.. Зате в реакционную смесь еще добавляют 300 мл хлороформа, промывают водным раствором метабисульфита натрия и водой. После сушки и выпаривания хлоро-. форма полученный твердый продукт экстрагируют 500 мл этилового эфира эфирный слой промывают буферным раствором фосфата с рН 7,5 и затем водой. Продукт сушат, концентрируют до 30 мл и добавляют 50 мл петролей ного эфира. В осадок выпадает проду формулы Т, в которой X - 4-карбокси фенил , а О - СОСНз. Электронный спектр поглощения в метиловом спирте показывает пик в области 449,5 ммкм . Пример 13. 8г 3-аминорифа мицина S растворяют в смеси 25 мл уксусной кислоты и 15 мл тетразтйдрофурана. В раствор добавляют i г цинка, 4,3 г 3-карбоэтокЬициклогексанкарбоксальдегида и раствор перемешивают при в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, медленно, по KamiHivf приливают к раствору 15 г сульфита натрия в 500 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Затем его растворяют в 50 мл метилового спирта, добавляют .1 г аскорбиновой кислоты. После перемешивания в течение 10 мин разбавляют300 мл этилового эфира. Полученный раствор промывают буферны раствором фосфата с рН 7,5, затем водой и после сушки этиловый эфир выпаривают. Полученный остаток суспендируют в 500 мл петролейного эфира, перемешивая в течение 30 мин. -.Далее раствор фильтруют, выпаривают в печи при 40°С, Получают Ъ г та формулы Г, где X - З-карбэтоксициклогексил, а Я - COCHj . Электронный спектр поглощения в м таноле показывает пик в области 455 ммкм (,2) . Пример 14. 8г Зг-аминори амицина S растворяют в 25 мл диглима и в раствор добавляют 2 г аскоЕ) натрия в 5 мл воды и 3 мл 3-циклогек сенкарбоксильного альдегида. После перемешивании в течение 10 мин в рас вор добавл пот 25 мл хлороформа и перемешивание продолжают при комнатной температуре в- течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл хлороформа; промывают водным раствором метабисульфита натрия, а затем водой 76 После сушки над сульфатом натрия смесь концентрируют до объема 50 мл и разбавляют 150 мл петролейного эфира. Образующийся при кристаллизации в холодильнике в течение 12 ч осадок отфильтровывают и получают 1,8 г продукта, формулы Т, в которой X - 3-циклогексен, а СГ - СОСН . Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области 460 ммкм (Ejj,-119) . Аналогичным образом, используя З-амино-16,17,18, 19,28,29-гексагидро-25-дезацетилрифамицин получают 25-дезацетил-16,17, 18,19,28,29-гексагидропроизводное продукта. Пример 15. 8г 3-аминорифамицина S растворяют в смеси 15 мп тетрагидрофурана, 25 мл уксусной кислоты и 2,2 г 2-метоксиацетапьдегида. После добавления 1 г цинка, раствор перемешивают при ко шатнрй температуре в течение 60 мин, фильтруют и по каплям,, приливают в раствор 15 г сульфита натрия в 600 мл воды. Образующийся при этом твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Его кристаллизуют из метанола, получая 4,7 г продукта формулы Т, в которой X метоксиметил, О - СОСН. Электронный спектр поглощения показывает пик в области 450 ммкм () . Пример 16. 16 г 3-аминорифа- мицина S .растворяют в 60 мл диглима и в раствор добавляют 4 г аскорбииата натрия, растворенного в 10 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 №1Н в раствор добавляют 9 г 2-фтор-6-хлорбензойного альдегида и 60 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при в течение 2 ч. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают, промывают хлороформом и вновь растворяют в 100 мл метилового спирта. Раствор фильтруют, концентрируют до 60 мл и . кристаллизуют в течение 12 ч в холо д льникe. Получают 3,8 г кристаллического продукта. Из концентрированного маточного раствора, дополнительно получают 2,5 г продукта формулы Т, в которой X - 2-фтор-6-хлорфёнил. Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик поглощения в области 458 ммкм (,9) . Спектр ядерного магнитного резонанса в CDC j/DMSO с испольэова нием тетраметилсилана в л ачестве внутреннего контрольного образца, показывает наиболее значительные пики, ч/млн: 18,02(0), 14,27(8), 12;21 (0), 7,0/7,4 (М), 6,93 (0), 5,10 (д) , 5,06 (дд), 3,02(в), 2.,14 (0), 2,05(0), 1,73 (0), 1,28 (0), 1,04 Хд), 0:94 (д), 0,75 (д), и 0,11 (д). Пример 17. 8г 3-аминорифамицина S растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и в раствор при комнатной температуре добавляют 25 мл уксусной кислоты, 5 г ундеканола и 1 г цинка. После перёмёйшвания в течение 30 мин нерастворившийся цинк отфильтровывают и : фильтрат по каплям добавляют к раствору 30.г сульфита натрия в 700 мл воды. Осадок отделяют, несколько раз промывают водой, перемешивают в течение 30 мин с 200 мл петролейного эфира. Полученную суспензию фильтруют, твердый продукт.сушат при и по лучают 5,6 г- продукта формулы Г, в которой X .-.н-децил, а ГГ - COCHj .. Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области f % 456 ммкм (0 107,8) . Пример 18. 8г 3-аминорифа мицина S растворяют в смеси 50 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидро фурана. К раствору добавляют 1,5 г цинка и 7,6 г 2-диметил-1-оксипропан-1-сульфоната натрия. После пере мешивания при комнатной температуре в течение 40 мин суспензию фильтруют, фильтрат по каплям добавляют в раствор 16 г сульфита натрия в 500 мл воды. Затем раствор фильтрую промывают водой и сушат при 40°С. Неочищенный продукт перемешивают в течение 30 мин с 500 мл этилового эфира, эфирный раствор промывают буферным раствором фосфата с рН 7,5 затем водой и после обезвоживания концентрируют до 50 мл. После разбавления 100 мл петролейного эфира, продукт помещают в холодильник на,12 ч , фильтруют, растворител выпаривают, и получают 1,5 г продук та формулы I, в которой X - тетрабу тил, а. - COCHj. Формула изобретения 1. Способ получения рифамициновы соединений общей формулы I их 16,17,18,19 тетрагидро- или 16,17, 18,19,28,29-гексагидропроизводных, где X - водород, линейный или разветвленный алкил CY -Сц ;иклоалкил Cj -Cg , алкенил , циклогексенил, циклопентенил фенил, нафтил, бензил, фенетил, 5-6-членный гетероцикл, имеющий в качестве гетероатома: 1 атом азота, причем указанные радикалы могут иметь 1-3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, окси7 метокси карбокси-} ; карбэтоксигруппы Л - Н или - СОСН отличающийся тем, что альдегид, общей формулы II Х-СНО, где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из группы, включающей цинк/уксусная или аскорбиновая кислота и/или их соли, с 3-аминорифамицином S, или его 16,17,18,19-тетрагидро-, или 16,17, 18,19,28,29-гексагидропроизводным в органическом растворителе при температуре 10-55°С. 2. Способ ПОП.1, о т л и ч ающ и и с я тем, что в качестве органического растворителя применяют низшие спирты, хлороформ, метиленхлорий. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по. заявке № 2360101/23-04, кл. С 07 D 498/12, 1975.