Способ получения рифамициновых соединений их 16,17,18,19-тетрагидроили 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных Советский патент 1979 года по МПК C07D498/08 A61K31/33 A61K31/395 A61P31/00 

которых Y представляет собой -Н или -СОСНз, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с альдегидом формулы

X -СНО,

где X имеет указанные значения, в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из группы, включающей цинк с уксусной или аскорбиновой кислотой или солями аскорбиновой кислоты, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или Б виде 16,17,18,19-тетрагидро- или 16,17,18,19,28,29 - гексагидропроизводных.

В качестве растворителя обычно применяют спнрт Ci-С4, хлороформ, хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан или простые эфиры €4-Се.

Аналогично из 16,17,18,19-тетрагидропроизводных и из 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных также при помощи реакции с альдегидом описанного типа получают 16, 17,18,19-тетрагидропроизводные и 16,17,18, 19,28,29-гексагидропроизводные соединений формулы I.

3-Аминорифамицин SV или его дезацетилпроизводные могут непосредственно использоваться в качестве исходного продукта для получения предлагаемых соединений формулы I, причем в этом случае необходимо только осуществить реакцию с указанным альдегидом, но на практике такой процесс неудобен, поскольку такой продукт легко окисляется в воздухе.

Все соединения, полученные по предлагаемому способу, имеют красноватый цвет.

Пример 1. 8 г 3-аминорифамицина s растворяют в 25 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидрофурана. В раствор добавляют 1 г цинка и спустя 5 мин к раствору по каплям еще добавляют 3 г 2-пирролальдегида в 10 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемещивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь разбавляют 20 мл дихлорметана, нерастворенный цинк отфильтровывают и органическую фазу отмывают водным раствором динатрийфосфата и затем водой. После высущивания над сульфатом натрия продукт отфильтровывают и концентрируют до малого объема. При добавлении петролейного эфира получают в осадке 3,5 г красного продукта общей формулы I, где X является 2-пиррилом, а YСОСНз-группой.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 454 mju ( 122).

Пример 2. 8 г 3-аминорифамицина s растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и восстанавливают 1 г цинка в 25 мл уксусной кислоты, затем подвергают реакции с 3,4 г 2-тиофенальдегида при 40С в течение 15 мин. Перемещивание продолжа1Ьт в те-, чение нескольких минут при комнатной температуре, после чего образовавщийся краснь1й осадок отфильтровывают и отмывают смесью уксусной кислоты и тетрагидрофурана в соотношении 5 : 3. Осадок растворяют в 100 мл хлороформа, органический слой отмывают водным раствором динатрийфосфата и затем водой. Хлороформный слой высущивают над сульфатом натрия, растворитель выпаривают, продукт разбавляют

0 30 мл дихлорметана и осаждают 100 мл петролейного эфира.

Получают 5,4 красного продукта общей формулы I, где X является 2-тиэнилом, а У -СОСНз.

5 Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 457 т/« ().

При использовании в качестве эталона тетраметилсилана спектр ЯМР показал наиболее значительные пики, б: 14,25 (s);

° 13,07 (S); 12,53 (s); 10,20 (s); 9,73 (s); 7,0/7,6 (т); 5,10 (dd}; 4,93 (d); 3,05 (s); 2,20 (s); 2,10 (s); 2,03 (s); 1,81 (s); 0,95 (d) 0,56 (d); 0,41 (d) и 0,23 (d) ppm.

Пример 3. К смеси из 8 г 3-аминорифамицина s, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 г 2-фторбензальдегида и 25 мл уксусной кислоты добавляют 1 г цинка, реакционную смесь перемешивают при 15°С в течение 10 мин. Образовавщийся красный обильный осадок отфильтровывают, отмывают смесью уксусной кислоты и тетрагидрофурана в соотношении 5 : 3 и растворяют в 200 мл хлороформа. Хлороформный раствор отмывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до объема 50 мл. После кристаллизации продукт отфильтровывают с выходом 3,5 г, красного вещества общей формулы I, где X является 2-фторфенилом,

а УСОСНз.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 465 т/и ().

Пример 4. К8г 3-аминорифамицина s растворенного в 30 мл диглима, добавляют

5 4,5 г 2-фтор-6-хлорбензальдегида и раствор 2 г аскорбиновокислого натрия в 5 мл воды. Раствор перемешивают при 40°С в течение 15 мин, после чего к нему добавляют 30 мл хлороформа, и смесь нагревают в течение 2 ч до 30°С. Полученный осадок отфильтровывают и растворяют в 200 мл хлороформа, выдерживают при перемешивании на воздухе в течение 2 ч, после чего раствор подвергают выпариванию. Остаток кристаллизуют из метанола. После фильтрации и сушки получают 3,8 г продукта общей формулы I, где X является 2-фтор-6-хлорфенилом, а УСОСНз.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 463 mju ( 120,6). При использовании тетраметилсилана в качестве эталона спектр ЯМР в СОС1з показал наиболее значительные пики б: 18,53 (s); 15,85 (s); 15,07 (s); 10,20 (s);

9,78 (s); 6,70/7,45 (m); 5,07 (dd); 4,87 (of);

3,01 (s); 2,10 (s); 2,02 (s); 1,85 (s); 0,91 (d); 0,53 (a); 0,17 (d) и 0,32 (d) ppm.

Пример 5. К8г З-аминорпфамицина s, растворенного в 30 мл диглима, добавляют 2 г аскорбиновокислого натрия в 5 мл воды.

После добавления 4 г коричного альдегида раствор перемешивают при 40°С в течение 15 мин, после чего к нему добавляют 30 мл хлороформа. Перемешивание при 40°С продолжают в течение 2 ч и после добавления 300 мл хлороформа раствор отмывают водой. После сушки растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл метанола, обрабатывают водным раствором аскорбиновокислого натрия и затем выливают в раствор метабисульфита натрия. Твердый остаток экстрагируют этиловым эфиром, эфирную фазу выпаривают и остаток растворяют в диизопропиловом эфире.

Получают 0,5 г продукта обш,ей формулы I, где X является р-стирилом, а Y - -СОСНз.

Электронный спектр поглош;ения в метаноле показал пик 450 т/и (,2).

Апалогичпо при помощи реакции 3-амино-16,17,18,19,28,29 - . гексагидро-25 - дезацетилрифамицина s получают 25-дезацетил16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводное продукта, описанного в примере 5.

Пример 6. 6,5 г продукта формулы I, полученного по примеру 2, растворяют в 100 мл дихлорметана. Затем добавляют 3 г двуокиси марганца и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мип. Осадок отфильтровывают, растворитель выпаривают и добавляют петролейный эфир и вновь отфильтровывают осадок. При помощи сушки в печи при 35°С получают 5,5 г окисленного продукта, где X является 2-тиенилом, а Y - -СОСНз.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 530 т/и.

Пример 7. К смеси 8 г 3-аминорифамицина S, 1,5 г цинка и 5,2 г 1-фенил-5-фтормилтетразола добавляют 15 мл тетрагидрофурапа и 25 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают при 0°С в течение 4 ч, фильтруют, отмывают смесью 3 : 5 тетрагидрофуран - уксусная кислота, твердое вещество затем растворяют в этиловом эфире, отмывают водой и экстрагируют буферным фосфатом при рН 7,5. Водную фазу подкисляют до рН 3,5 и затем снова экстрагируют хлороформом. Органический слой отмывают водой и высушивают. При выпаривании растворителя получают 1,7 г продукта формулы I, где X является 1-фенил-5-тетразолилом, а YСОСНз.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 452 т/п (,2).

Пример 8. К смеси 8 г 3-аминорифамицина S, I г цинка и 6 г 1-фенил-2,5-диметил3-пирролальдегида добавляют 15 мл тетрагидрофурана и 25 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 25 минут при комнатной температуре, фильтруют и по каплям добавляют к водному раствору 5 сульфита натрия. Смесь вновь отфильтровывают, а твердое вещество растворяют в минимальном объеме . метилового спирта, затем раствор разбавляют 200 мл этилового эфира и отмывают водным раствором аскорбиновой кислоты и затем водой.

После сушки и выпаривания растворителя получают 2,7 г продукта формулы I, где X является 1-феиил-2,5-диметил-3-пиррилом, а Y - -СОСНз.

15 Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 457 т/п (,3).

Пример 9. К смеси 8 г 3-аминорифами.цина S, 1,5 г цинка и 3 мл 5-метил-2-фуранальдегида добавляют 15 мл тетрагидрофурана и 25 мл уксусной кислоты. Смесь охлаждают до -20°С и при этой температуре перемешивают в течение 90 мин. Реакционную смесь растворяют в 300 мл этилового эфира, отфильтровывают, отмывают водой, водным раствором метабисульфита натрия, снова водой и, наконец, высушивают. Раствор концентрируют до начала кристаллизации и отфильтровывают спустя ночь в холодильнике.

Получают 8,8 т продукта общей формулы I, где X является 5-метил-2-фурилом, а

YСОСНз.

Электронный спектр поглощения в метад ноле показал пик 456 т/и (,7).

Пример 10. К раствору 8 г 3-аминорифамицина .s в 30 мл диглима добавляют раствор 2 г аскорбиновокислого натрия в 5 мл воды и смесь выдерживают при перемешивании в течение 5 мин. Затем добавляют 4 г 2-формилтианафтена и нагревают в течение 15 мин до 40°С. К полученному раствору добавляют 30 мл хлороформа и перемешивание при 40°С продолжают еще в течение 60 мин. Разбавленную 20 мл хлороформа реакционную смесь отмывают водой. После выпаривания растворителя остаточное масло выливают в водный раствор метабисульфита натрия и полученное твердое 0 вещество растворяют 100 мл 50%-ной уксусной кислоты.

Полученное кристаллическое твердое вещество тщательно отмывают водой и высущивают с выходом 4,2 г продукта общей 5 формулы I, где X является 2-тианафтилом,

а YСООСНз.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 470 т/и (ei2 105,2).

Пример 11. К раствору 8 г 3-аминорифамицина s и 5 г 2-хлорбензальдегида в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 1 г цинка и смесь охлаждают до 0°С. К раствору добавляют 25 мл уксусной кислоты и перемешивают при 0°С в течение 160 мин. Образованный твердый остаток отфильтровы