Способ получения трео- окси-норвалина Советский патент 1978 года по МПК C07C229/22 A61K31/198 A61P31/00 C07C227/16 C07C227/30 

.Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения трео-,-окси-DL-норвалина, который ингибирует рост некоторых микроорганизмов, а также находит применение в органическом синтезе.

Известен способ получения диастереоизомеров jJ -окси-1)и-норвалина /взаимодействием ацетаминомалоновой KHCJroTbi или ее моиометилового эфира с пропионовым альдегидом l .

Недостатком способа является то, что разделение диастереоизомеров не проведено и не указано соотношение трео и алло-формы.

Также известен способ получения Tpeo-j5 -окси-Ви-норвалина, заключающийся в том, что глицинат меди взаимодействует с пропионовым альдегидом в присутствии гидроокиси калия в молярном соотношении 1:5, 4:1,85 соответственно, при температуре в течение 42 .

Затем после удаления избытка пропионового альдегида в вакууме, смесь разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой, Медный комплекс разлагают сероводородом и Ji: -окси2

-DL -норвалин выделяют на ионообменной смоле Wofattt KPS -200. После упаривания растворителя и кристаллизации из смеси вода: этанол получают смесь диастереоизомеров f -окся-DL-норвалнна в соотношении трео-и алло-форм 1,8:1, вьгход 58%. Продукт содержит примесиглицина. Для выделения трео-формы вновь получают медный комплекс -oKCH-DL -норвалина и многократной кристаллизацией из небольшого количества воды выделяют трео-форму -окси-ВЦ-норвалина. МеднБгй комплекс разлагают сероводородом. Выход трео- ft -окси-D}, 1.-норвалина 14%,считая на глицинат меди. Хроматографически однороден. Т.кип. 217-218 С.

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Целью изобретения является увеличение выхода ДО; 35-40%.. Это достигается тем,.что шглицинат меди подвергают взаимодействию с прош-оновым альдегидом в присутствии гидроокиси калия в молярном соотношении 1:5,012:0,2-1,0 соответственно, в водной среде при температуре 18-20 С, образ то1цийся бис- (оксинорвалинат) -бис-(пропиональдегид)-меди кристаллизуют-из пропионового альдегида, промБшают метанолом.

Полученный трео бис-1(пропинальдегид)-бис-(оксинорвалинат)-меди разлагают известным способом, например, сульфидом аммония и получают трео- Ji -ОКОЙ- DL. -норвалина, выход 35-40%, считая на глицинах меди.

Указанное соотношение исходных реагентов позволит повысить выход целевого , а также снизить образование побочных продуктов и способствует выдедению более чистого Комплекса меди -океи-ОЬ-нормалина.

П р и м е р 1 о Одновременно закружат 15,2 г (0,0665 моля) глицината меди моногидрата 1,б г (0,0286 моля:) гидроокиси калия, 40 мл воды и при перемешивании при температуре постепенно прибавляют I 8 ,6 мл (0,259 моля) гфопионовогр альдегида втечение 30 мин. Через три часа, к реакдион ной массе при перемешивании прибав ляют еще.10 мл (0,139 молей) пропионового альдегида и оставляют на 20 йас после чего добавляют еще 10 ш (0,139 моля) пропионового альдегида и реакционную массу нагревают 1,5 часа при-40-50®С. Выпавший оса;лок отфильтровывают,лромывают ацетоном и эфиром. Получают 22,1 г (75,6%) бис-(оксинорвалината)-бис-(пропиональдегида)-меди (Т) .

Полу шнный продукт I перекристаллизовывают из смеси 220 мл метанола и 66 f/ш припионового альдегида, промывают 20 лл метанола. Получаю -. ;15,4 г (69,5%) трео-формы бис(оксинорвалината)-бис- пропиональдегида)-меди if . . ,

вычислено, %: с 41, 7, Н 2. 3,92,,

C.gH.jOsNaCu-H O,

Найдено, 1: С 41,85г Я 6,94 N 6,03; НаО 3,94.

15,4 г коьшлекса Ц растворяют в Ь0.1лп воды и 65 мл гид| 0окиси аммо ння к добавляют 10 мл сульфида Ш4 мония, отфильтровывают, . Фильтрат упаривают досуха, прог.-1ьшагот смесью 70 И1 70%--ного этанола и 60 мл эфира, Выкол 6,85 г (77%) трео- -OKCH-SL 10-яорвалйна, что составляет 40,2%г. считая на глицинат меди,: т.пл, 217218 С, Хроматографически однороден.

Вычислено, %; С 45,13 Н 8,27| . W 10,53.

15

.

Найдено, %: С Я 8,09; Н 10,41.

Технико-эконоглический эффект предлагаемого изобретения заключается а разработке способе промышленного получения трео-J -окси-Ои-норвалина, обеспечивагоа его повышение выхода

Формула изобретения

25

Способ получения трео- -окси-BL -норвалина конденсацией глицината меди с пропйоновьта альдегидом в присутствии гидроокиси калия,

30 в водной среде с последующим вьщелением целевого продукта в, виде .трерформы, о тли ч а ю щ и и с я тем, что, с целью увел;ичения выхода целевого продукта, глицинат

35 меди, пропионовый альдегид и гидроокись калия берут в молярном соотношении: 1:-5,0-12;0,2-1,О соответственно, при температуре 18-20 С,

Источники. информации, принятые во внимание при экспертизе:

40

1. He tmann H,,PLecheta . f. PkysioE.

-Chem lfSlB, 66-72 (1960).

мл ЭчО (ГХ-Т-

11; 2, MixH., l.Ph.y6toe, dftem. 327, 41-8, 1962.