Способ получения 2-тиенилуксусной кислоты Советский патент 1981 года по МПК C07D333/40 

Изобретение относится к новому способу получения 2-тиенилуксусной кислоты, которая является промежуточным соединением в синтезе ценных антибиотиков - модифицированных пенициллинов и цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром и пролонгированным действием. Известен способ получения 2-тиешшуксусной кислоты из 2-ацетотиено на и Bopgtoro раствора полисульфида аммония (пр реакции Вильгеродта) с последующим гидролизом образовавше гося амида 2-iиеншгуксусной кислом.В ход на стадии получения амида 68%,сч тая на 2-ацетотиенон,а на стадии омы ления амида 43%.Общий выход 29%,C4iiтая на 2-ацетотиенон fl. Так как 2-ацетотиенон получают исходя из тиофена с выходом до 83%, то выход 2-тиенилуксусной кислоты составляет 24%, считая на тиофен. Недостатки такого способа - низкий выход, необходимость работы под давлением, большое количество х азовых выбросов, содержащих аммиак, сероводород и сернистые соединения, и большое количество твердых отходов (смол). Наиболее близким к описываемому способу по технической сущности и , достигаемому результату является способ получения 2-тиенилуксусной кислоты из 2-тиофенальдегида, цианида щелрчного металла и хлормуравьино- го эфира в среде инертного растворителя с последующим гидрогенолизом образовавшегося промежуточного продукта-cir (алкоксикар6онилокси)-2-тиенилацетонитрила водородом над палладиевым катализатором до 2-тиенилацетонитрила и омылением последнего в 2-тиенилуксусну1о кислоту Г23 . Процесс идет по схеме: ОCidooB+BaCH 5 OCOOR О Д-СНгСж кон ti gii-CHg o Согласно такому способу получают 2-Тиенилуксусную кислоту с наиболее высоким выходом - около 45% в расчете на 2-тиофенальдегид. Так как выход 2-тиофенальдегида из тио фена обьгчно не превышает 68%, выхо 2- тиенилуксусной кислоты, считая на тиофен, составляет 30%, Недостатки указанного способа взрьюоопасность водорода, необходи мость применения высокотоксичных цианидов и больших количеств дорогого палладиевого катализатора на стадии гидрогенолиза, а также относительжз невысокий выход целевог продукта., Цель изобретения - упрощение про цесса, повышение его безопасности и увеличение выхода 2-тиенилуксусно кислоты. Это достигается путем обработки тиофена или тиофенового концентрата (технический продукт, содержащий 30% тиофена) хлорангидридом кисло го этилового эфира щавелевой кислоты в хлористом метилене в присутств 1-3 моль хлористого алюминия на 1 моль хлорангидрида при минус 10 плюс 5°С и восстановления образовав шегося этилового эфира 2-тиенил глиоксиловой кислоты гидразинги том при 150-190°С в присутствии чи в гидрооксилсодержащем раств теле, предпочтительно этиленгли ле или диэтиленгликоле, по схем о рГ С1СОС0062115 Atcea п-ti 11 2оСоо 2Й5 zJHjjM О COCIOO(2H5 , NaH4 HgO n k 1К2йеон 4 При использовании хлористого метилена повьппается выход этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты до 66%, считая на взятый тиофен. При восстановлении этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты одновременно происходит омыление эфирной группы, следовательно процесс проходит в одну стадию при 150-190°С. Выход перегнанной 2-тиенилуксусной кислоты 72%, считая на этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, или 47,5%, считая на тиофен. Пример. Получение этилов эго эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты В круглодонную колбу помещают 24,2 г безводного хлористого алюминия, 300 мл высушенного хлористым кальцием хлористого метилена и при 10-15 0 прибавляют 20,8 г хлорангидрида кислого этилового эфира щавевелевой кислоты. Содержимое колбы охлаждают до минус 3 - минус и при перемешивании в течение 1520 мин прибавляют до каплям 47 мл тиофенового концентрата, содержащего тиофена (избыток тиофена 8%) , при этом температура Б колбе не должна подняться выше О С затем перемешивают еще 45 мин при С, после чего выливают на смесь 250 г льда и 40 мл разбавленной (1:5) соляной кислоты. Нижний слой отделяют, а верхний экстрагируют 120 мл хлористого метилена. Экстракт и органический слой объединяют, промьгоают 100 мл разбавленной (1:10) соляной кислоты, 100 мл воды, 100 мл-V15%-ного раствора соды и снова водой. Хлористый метилен отгоняют до температуры в парах , затем при 45-8СгС отгоняют смесь хлористого метилена, бензола и следов (-1%) тиофена. Остаток перегоняют в вакууме из колбы с небольшим елочным дефлегматором и собирают следующие фракции: первая - т. кип. до 84С/0, 1мм рт.ст., 0,8 г, ,4930, вторая т. кип. 84-90 с/0,1 мм рт. ст., 20 г, ,5485. Вторая фракция - этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты. Выход 71%, считая на тиофен. Получение 2-тиенилуксусной кислоты. В круглодонную колбу с мешалкой, затвором, обратным холодильником и термометром вводят 20,7 г этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты, 125 мл этиленгликоля и 16 мл гидразингидрата, затем при перемешивании добавляют 20,7 г едкого кали. Смесь кипятят 2- ч (температура в жидкости 120 с). Летучие вещества отгоняют при перемешивании, пока температура в колбе не достигнет , затем остаток перемешивают 4 ч при 170с. После охлаждения раствор разбавляют 250 мл воды и подкисляют 125 мл разб вленной (1:1) соляной кислоты (вьтад ет темное масло). Смесь экстрагируют хлористым метиленом (6 раз по 50 мл). Объединенный экстракт промывают водой и высушивают сериокислым магнием. Растворитель отгоняют, оста ток перегоняют в вакууме и получают 11,6 г 2-тиенилуксусной кислоты. Вых на стадии востановления 72%, т.е. выход перегнанной кислоты 47,5%, считая на тиофен, т. кип. 126-128°С/ /5 мм рт. ст., т. пл. 61-63 С. После перекристаллизации из воды с углем кислота плавится при 62-64с. Литера турные данные: т. пл. 62-64 С. Формула изобретения 1; Способ получения 2-тиенилуксус ной кислоты, отличающий8с я тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, тиофен или тиофёиовый концентрат обрабатывают хлорангидридом кислого этилового эфира щавелевой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии 1-3 молей хлористого алюминия на 1 моль хлорангидрида при минус 10 - плюс 5°С и на образующийся этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты действуют гидразингидратом в присутствии щелочи при 150-190°С в, органическом гщ-роксилсодержащем.растворителе. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидроксилсодержащего растворителя используют этиленгликоль или диэтиленгликоль. Источники информации, принятые вовнимание при.экспертизе 1.Dann 0. Oiestler Н., Wlllgerodt - reaction mit 2-acetye thiophen, Cham. Ber, 1951, 84, c. 423. 2.Патент Великобритании № 1122658, кл. С 2 С, 1968 (прототип)