Способ получения этилового эфира 2тиенилуксусной кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D333/40 

1

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения этилового эфира 2тиенилуксусной кислоты формулы

Lg -CHjCOOC Ks

Этиловый эфир 2-тиенилуксусной кислоты представляет интерес в качестве полупродукта для синтеза ценных антибиотиков - тенилпенициллина и цефалоспоринов, обладающих пролонгированным действием.

Известен способ получения фенилтиофенуксусной кислоты и ее производных общей формулы

S zCOOR

где R-: Н, СНз, СгНз,

из соответствующего хлорангидрида кислоты в этиловом спирте при нагревании 1.

Известен также способ получения этилового эфира 2-тиенилуксусной кислоты путем хлорметилирования с последующим взаимодействием образовавщегося 2-хлорметилтиофена цианистым натрием с дальнейшим омылением нитрила 2-тиенилуксусной кислоты серной кислотой в присутствии спирта.

Выход этилового эфира 2-тиенилуксусной кислоты Б пересчете на тиофен составляет 25% 2. Однако по известному способу осуществляют процесс в три стадии с использованием высокотоксичных и малоустойчивых соединений при низком выходе целевого продукта.

С щелью повышения выхода целевого продукта предлагают способ получения этилового

эфира 2-тиенилуксусиой кислоты, заключающийся в том, что тиофен подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислого этилового эфира щавелевой кислоты в присутствии хлористого алюминия и нитрометана, после

чего образующийся этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты восстанавливают водородом над гептасульфидом рения в бензоле при 109-200°С и давлении 120-135 атм с последующим выделением целевого продукта.

Процесс может быть представлен в виде следующей схемы:

о

Н,

j- CICOCOQC HS

-С-СООС,,Н5 (ReaSy) s

-ОCH COOC HS

S

Выход достигает 41% на тиофен.

Ацилирование тиофена хлорангидридом кислого этилового эфира щавелевой кислоты проводят в присутствии хлористого алюминия и нитрометана. Выход этилового эфира 21иенилглиоксиловой кислоты достигает 53% Второй стадией процесса является восстановление кетогрупиы иоследнего каталитическим гидрированием над гептасульфидом рения.

Восстановление проводят в автоклаве в стеклянной а1мпуле, в которую нагружают эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, бензол и гептасульфид рения. Температура 190- 200°С, давление водорода 120-135 атм, время реакции 3-5 час.

Выход этилового эфира 2-тиенилуксусной кислоты на стадии гидрирования составляет 66-76,6%.

Пример. Этиловый эфир 2-тиенилуксусной кислоты.

К смеси 0,75 моль хлорангидрида кислого этилового эфира щавелевой кислоты и 0,5 моль тиофена при перемешивании (температуре ниже 10°С) прибавляют раствор 0,5 моль (100 г) безводного хлористого алюминия в 200 мл нитрометана так, после чего реакционную массу перемешивают еще 1 час при 10°С, затем 1 час при комнатной температуре и осторожно выливают в 1,5 л смеси воды и льда со 150 мл эфира. Водный слой трижды экстрагируют эфиром по 100 мл, экстракты промывают раствором соды, сущат сульфатом магния, фильтруют и перегонкой выделяют этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты. Выход 53%; т. кип. 90-92°С/0,9 мм рт. ст.

Для получения этилового эфира 2-тиенилуксуспой кислоты в автоклав емкостью 150 мл загружают открытую стеклянную ампулу, в которую помещают 0,14 г гептасульфида рения, 2,2 г этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты и 8 мл бензола, после чего автоклав продувают азотом, затем водородом создают давление 130 атм и нагревают за 30-40 мин до 200°С, затем выдерживают

0 4 час при этой температуре. После охлаждения ампулу выгружают и смесь анализируют методом ГЖХ. Анализ проводят на хроматографе ЛХМ-8М с пламенно-ионизационным детектором, газ-носитель - азот, па колонке из

5 нержавеющей стали (d-3 мм, I-1 м), заполненной хромосорбом W (0,2-0,3 мм) с 11% полиэтиленгликольсукципата при 117°С. Количественное определение проводят в присутствии внутреннего стандарта -диэтилового эфн0 ра адипиновой кислоты после соответствующей калибровки. Выделяют 14,7 г каталпзата. Перегонкой в вакууме получают фракции. Первая фракция - т. кип. 98-102°С/10 мм

рт. ст.- 1,05 г; ttg 1,5020.

Вторая стадия - т. кип. 102-104°С/10 мм рт. ст.- 11,9 г; 1,5100;

Третья фракция - т. кип. 104-112°С/11 мм рт. ст. -0,75г.; 1,5105.

Выход этилового эфира 2-тиенплуксусной кислоты 40,6% на исходный тиофен - вторая фракция.

Выход этилового эфира 2-тиенилуксусной кислоты при различных условиях проведения 5 реакции представлен в таблице.

Таблица