Способ получения 9-алкиламиноэритромициламинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07H17/08 

аминогруппа или пиперидине-, пирроЛИДИНО-, морфолино-, пиперазино-, гекеаметиленимино-, т оморфолиноили гептаметилениминогруппа, кот.орая может быть замещена метильной или бензильной группой

Т циклогексиламиногруппа, дкалкиламиногруппа с 2-6 атомами углерода, бензиламиногруппа/ фенилэтнламиногруппа, дибензиламиногруппа, феноксиметил- или феноксиэтиламиногруппа,

N -фенил-Н -бензиламиногруппа,N -метил- N -фениламиногруппа или пиперидиНО-, пирролидино-, морфолино-, пипераЗИНО-, тиоморфолино- или гексаметилениминогруппа, незамещенная или замещенная бензильным радикалом, атом водорода, алкильный радикал с 1-3 атомами углерода, циклогексильный радикал, бензил- или фенилэтильный радикал, фенильная группа, незамезденная или замещенная метокеигруппой тиенил, фурил- или пиридильная- Группа, алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода,незамещенная или з,амещенная метокси- или цианорадикалом, бензилтиогруппа или фенилтиогруппа, которая в фенильном радикале может быть замещена метильной группой;

п - О или 1, или их солей, заключается -в том, что аминоалкиламиноэритромицин общей формулы

H2N-(CH2)n-GH-CK-NH-E I I Вг Bj

, и П имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солями галогенкарбамидия, солями имидийгалогена карбоновой кислоты или солями имидий-5-эфира галогентиоугольной кислоты общей формулы 1

«4 Т

/C-HQI НоГ

имеют вышеуказанные значения и На2 - атом галогена, в присутствии связывающих галогеноводород агентов. Реакцию проводят в беводном инертном растворителе, таком, как бензол, толуол, хлорбензол, четыреххлористый углерод, хлороформ, метилёнхлорид, ацетонитрил, при 0-60 С

В качестве связьшающего галогеноводород агента можно использовать эквимолярное количество третичного органического основания, такого, как триэтиламин, или неорганическое основание, такое, как безводный бикарбонат натрия.

Целевые соединения можно переводить в кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, в качестве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, уксусная, лимонная, лаурилсульфоновая, яблочная кислоты. Исходные аминоалкилэритромИцины можно получать путем востановления соответствующих циано- или нитроалкиламиноэритромицинов с помощью активированного водорода, например, в присутствии тонкои-змельченных металлов, таких, как йалладий, платина или никель Ренея. Если используют нитропроизводное, то получают соединения, где п - О, а если цианопроизводное, то соединения, где гт - 1. Исходные соединения формулы Т известны из литературы, их получают/ например, посредством взаимодействия мочевин или тиомочевин, амидов карбоновой кислоты или сложных эфиров дитиокарбаминовой кислоты с галогеййруювдими средствами, такими/ как фосгенi тионилхлорид, пентахлорид фосфора, в неполярных растворителях, таких, как бензол, толуол иди 1,2-дихлорэтан.

Пример i.N 2-| {Диметиламино) - (метилмеркапто) -м.етйленамино -этилТ-эритромициламин.

К 780 мг (0,001 Моль) 2-аминоэтил&ритромициламина и 0,3 г (0,003 моль) триэтиламина в 20 мл абсолютного метиленхлорида при комнатной температуре, размешивая, при отсутствии влаги добавляют раствор 210,мг (0,0012 моль) хлорида |(диметила ино)-(метилмеркапто)З-хлоркарбония в10 мл абсолютного метиленхлорида. Оставляют реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре, три раза экстрагируют небольшим количеством воды, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Твердый остаток хроматографируют на колонне (основная окись алюминия, метиленхлорид-метанол, 15:1) и получают 470 мг (53%) бес1№етных кристаллов, т.пл. 110-IIS C (разл.),

Вычислено, %: С 58,74; Н 9,40; N 6,37.

СдзНегК О ЬНайдено, % С 58,69; Н 9,47;

М 6,51.

Аналогичным путем получают N -{2- (Пирролидино)-(метилмеркапто)-межил тиленаминопропил -эритромицияамин, т.пл, 127°С (разл.), выход 37% путем взаимодействия 2-аминопропияэрнтромициламина с хлоридом (пиррОяияино) -метилмеркапто)-хлоркайбония,

5

N (Н-Йетиланилий6)- Метилмеркапто)-мeтилeнaминoJ-пропил -эритромициламин, т.пл. 142-145°С, выход 48%, путем взаимодействия 2-амииопропилэритромициламина с хлоридом Д (К-метил0анилино)-(метилмеркапто)} -хлоркарбония.

к (Пирролидино)-(2-цианоэтилмеркапто)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 13i-133c (разл.),

5 выход 39%, путем взаимодействия 2 емкнопропилэритромицнламнна с хлрридсяч |пирролидино)-(2-цианоэтилмеркапто)Д -хлоркарбония.

N (flHMeTHJiaMHHo) (2-метоксиэтилмеркапто) -метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл, 127-130 С (раэл.), выход 54%, путем взаимодействия 2-аминрпропилэритромициламина с хлоридом 1(диметиламино)-(2 метоксиэтилмеркапто) -хлоркарбония.

(Диметиламино)-(пара толкл меркапто) -метиленаминоХ пропил1--эрит .ромициламин, т.пл. ХЗО-ХЗВ С (разл.), выход 47%, путем взаимодействия . 2-аминопропилэритромициламина с хлоридом (диметиламйн6) - (пара-толилмбркапто)3 -хлоркарбония.

W - 2- (М -Метиланилино) - (riapaтолилмеркапто)метиленаминоЗ-пропил}-эритромициламин, т. пл.- 1 8-15О С (разл.)f выход 59%, путем взаимодействия 2-аминопропилзритромйциламина с хлоридом -1(М-метиланилино)-(паратолилмеркапто)-хлоркарбония.

(Пирролидино)-|бензил1.1еркапто) -мётиленамино -пропил}-эритромициламин, т.пл. 129 130с (разл.) , выход .55%, путем взаимодействия 2-аминопропилэритр6мициламина с -хлоридом |ТйнрроЛидино) - {бензилмеркапTo)j-хлоркарбония.

Н -Гз-11(Пирролидино) - (MeTHJiMepKanто)-метйленаминоЗ-пропил -эритромициламин т.пл. 11б-И8°С разл.) , выход 36%, путем взаимодействия

З-аминопропилэрйтромкциламина с хлоридом |(пирройидино) (метилмеркапто/ -хлоркарбония.

, (M-Метиланилино)-(метилмеркапто)-метиленамино}-пропил -эритромициламин, т.пл. 124-12б С (разл.)г вьЕход 44%, путём взаимодействия . . 3-амино11 рО Е1илэриз;ромициламина с хлоридом Т (Ы- ютиланилино) (метилмёр- капто)Т.-хлоркарбония. .

М .Ширролидино) - (бензилмеркапто)-мётиленамино -пропил}-эритромициламин, т.пл. 130°С (разл.), выход 52%, путей взаимодействия 3-амияопропилэритромициламина с хлоридом Цпирролидино) - (бензилмеркапто) -хлоркарбония.

П р и м е р 2. N -{з-1.(Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)- 4-бензш1пипёрйдил-1)-метиленаминоЗ-пропилу-эритромициламин . ....

К раствору 0,79 г (0,001 моль) 3-аминопропилэритромициламина и 0,24 г (0,0024 моль) триэтиламина в 10 мл метиленхлорида при , размешивая, и при отсутствии влаги каплями добавляют 0,42 г (0,0012 моль) хлорида (1ексагидро-1Н-азепин-1ил)-(4-бензилпиперидил-1)3 -хлоркарбония, растворенного в 5 мл метиленхлорида. Вьвдерживают 1 г при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия и ра.ст8орителе1«1 отгоняют в вакууме. После хроматографии на колонне (основная .окись алюминия, хлороформ-метаиол,) -получают 0,66 г (60%) кристаллов, т.пл, 121-124с (разл.).

Вычислено,- %: С 65,95; И 9,66; V( 6,52.

- С59Нш3 з01й(1074,51).

.найдено, %: С 65,81; Н 9,74;Н 8,39

Аналогично.синтезируют (здесь и далее исходные 3--аминопроп 1л-2 а.мннозтил- и 2-аминопропилэритромицкламин обозначают через А, Б и Б соответственно)

1 {3 t(reKcariwpo-in-a3enHH l. -ил) - (этиламино.) -метнленамико -пропилу -зритромициламин, т. пл. Il7-12ОС (разл.), выход 60%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом ti cKcaгидро-1Н--азепин-1ил) - (этиламнно) -хлоркарбонкя,

. .|(Гексагидро-1Н-азеп;1н-1-ил) (н--окт11ламино) мети.ленаминс. | -прЬпил -зритромициламин, т.пл , 112115°С (разл,), выход 47%,путем взаимодействия вещества А с хлоридом (гексагидро-1Н-азепин 1ил)-(н-октплаг«шно)1-хлоркарбония.

: {з-Г(Гексагидро-1Н азепнн-2-ил) - (бевэгидриламино)г-метиленаминоЗ -прс пил -зритромицила1« ин, т.пл. 131- 13. (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества А с хлоридсм (гекса1Идро-1Н-азепин-1ил) - (бепэгидриламин)3 -хлоркарбония.

Н .-1,(Гексагидро-1Нгазепин-1ил) - (д11мехиламино) -метиленамино -пропшп эритромицилаг 1ин, т.пл 130°С (разл,) выход 59%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом .(гексагидро 1И-азепин-1-ил) - (дИметиламино) -хлоркарбо.ния.. - . . л

W - 3-1(Гексагидро-1Н-азепин-1--ил) (диэтила.мнно) -метиленамино -пропил -эритромицкламин, т.пл. 125-128 С, выход 51%, путем взаимодействия вещества- А с хлоридом (гексагидро-1Н-азепин-1-ил) - (диэтиламино) -хлоркарбония .

У -Гз-|1(Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-(дибензиламино)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 137-140 С (разл.),.выход 55%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом |(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-(дибензиламино)3 -хлоркарбония.

|- Гз- ОГексагидро-1Н-аэепин -1-ил) -(пирролидинил-1)-метиленамино -пропил1-эритромициламин, т.пл. 111-114 С (разл.), выход 49 %, путем взаимодействия вещества А с хлоридом 1(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-(пирролидинил-1 )1 -хлоркарбония.

N-{З- (Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-(пиперидил-1)-метиленаминоj-npoпилЧ-эритромициламин, т.пл. 127-130 С

выход 41%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (гексагидро-1Н-азепин-1-ил) (пиперидил-) -клоркарбония.

W 3 I(RH-(гексагидро-1Ы-азепиа-1 ил)-метиленаминоЗ-пропил -эритромициламин, т,.пл.-122-124с (разл,), выход 47%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом ди-(гексагидро 1Н-азепин-1-ил)}-хлоркарбония.

N -.(Гексагидро-1Н-азепин-1-ил) - (1 -мётиланилйно) -метиленамино}-пропил -эритромициламин, т.пл. 115° (разл.), выход 52%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом-(гекса гидро-1Н-азепин-1-ил)-(Н-метиланилиыо)3-хлоркарбония.

W (Гексагидро-1Н-а.зепин-1-ил)-(4-метилпиперидил-1)-метиленаминоЗ- пропил -эритромициламин, т.пл. 118- .120°С; (разл.) , выход 41%,путем взаимодействия вещества Ас хлоридом (гекс гидро 1Н-азепин-1-ил)-(4-метилпиперидил-1 )|-хлоркарбония.

М- 3-Е{Бензиламино) - (дициклогексиламйно)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 136-138°С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом 1(бензилшч1ино) -(дициклогексиламино)-хлоркарбоння. 1 -3-|(Бензиламино) - (4-бензилпиперидил--1) -метиленамино -пропил -эрит ромициламин, т.пл. 105-109 С (разл.), выход 55%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом |(бёнзиламино)- (4-бензилпйпериДшТ Г)2 -хл6ркарбонйя.

- К- 3 {(Бензиламино)-(гексагидро-1Н азепин 1-ил)-метиленаминб -пропилТ-эритромициламин, т.пл, 115-118 С (разл,), выход 36%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (-бензиламино)-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)2-хлоркарбрния. .../,-,

М: -Г3- ( енэтиламино) (гексагйд-1 ро-1Н- Гзёпин-1 ил) -метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 109-112°С (разл.), выход 45%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (фенэтиламино)-(гексагидЕЮ 1Н-азепин-1-ил)3-хлоркарбония.-- . М-{З-ПФеноксиэтиламино)-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино -пропилЧ-эритромициламин, т.пл. IIS- (разл.), выход 41%, путем взаимодействия вещества:А с хлоридом |(феноксиэтил 1мин) (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-хлоркарбония.

(Циклогексиламино)-(гексаГ1-щро-1Н-азепин-1-ил) -метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 119- 124°С (разл.)г выход 52%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом Г(циклогексиламино)-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)7-хлоркарбония.

.ИС- (диметиламИно) -метиленаминоД-пропил} - эритромициламин, . . т.пл. 110°С (разл.), выход 59%, путем

взаимодействия вещества А с хлоридом I Пбис(диметиламино) .-хлоркарбония. N (Диметиламиью)-(дибензил.амино)-метиленаминоЗ-пропилу-эритро. мициламин, т.пл. 11б-И9с (разл.), выход 56%, путем взаимодействия вещества А с хлор1щом (диметиламино)-(дибензиламино),-хлоркарбония.

К (Димeтилaминo) - (пирролидинил-1)-метиленаминоЗ-пропил -эритромициламин, т.пл. 135с (разл), выход 55%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (диметиламино)-(пирролидинил-1)3 -хлоркарбония.

1(Диметиламино)-(морфолис нил-4) -метиленамино -пропил j-эритромициламин, т.пл. 125°С (разл,), выход 48%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (диметиламино)-(морфолинил-4)3 -хлоркарбония, W (Димет ил амино) - (М-метиланилино) -метиленамино -пропилЧ-эритромициламин, т.пл, 134-135 0 (разл.), выход 39%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом t (диметиламино)-(М-метиланилино)-хлоркарбония.

5 f-{З-Е(Дибензиламино)-(диэтиламино)метиленамино пропнл|-эритромицил.амин, ±.пл. (разл.), выход 33%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом |;(дибензиламино) - (диэтиламино)} -хлоркарбония.

(Дибензиламино)-Сбис-(,2-метоксиэтил)-амино -метиленамико -пропилЧ-зритромициламин, т.пл. 95°С

(разлд), выход 30%, путем вза.имодей

5 ствия-вещества А с хлоридом |(дибензиламино)} (2-метоксиэтил)-амине )-хлоркарбония. .

W- З- БИС- (дибензиламино) -метиленамино - пропила-эритромициламин,

0 т.пл. 141-143 С (разл,) , выход 46%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом {.бис- (дибензиламино) -хлоркарбония.

К (Дибензйламино) - (пирроли45 динил-1)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 125с (разл.), выход 48%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом П (дибензиламино) -(пирролидинил-1)3 -хлоркарбо50 ния.

. . (Дибензиламино)-(пиперидил-1)-метиленамино -пропил -эритро-мициламш , 1 т.пл. 12Ь-123с (разл.), выход 59%/--.путем взаимодействия ве55 щёства Ас хлоридом (дибензиламино)-(пиперидил-)-хлоркарбония.

ц- з-П(Днбензиламино)-(4-бензилпиперидил-1)-метиленаминоЗ-пропил -эритромициламин, т.пл. (разл,) go выход 47%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (дибензиламино)-(4-бензилпиперидил-1)3 -хлоркарбония.

N -Гз- (Дибензиламино)-(морфолинил-4)-метилеиаминоЗ-пропилЧ-зритро65 мициламин, т.пл. 123-125°С (разл.),

ВЫХОД 43%, путем взаимодействия .вещества А с хлоридом (дибензиламино)-(морфолинил-4 )3 -хлоркарбония.

N - (дибенэиламино)-(4-метилпиперазинил-1)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. И9-122с (разл.), выход 45%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (дибенэиламино) (4-метилпиперазинил-1)| -хлоркарбония.

N - 3- (Дибензиламино)-(тиоморфолинил-4)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 129-132С (разл.) выход 51%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (дибензиламино)- (тиоморфолинил--4 )3 -хлоркарбония.

1(Дибензиламино)- ( N -метиланилино)-метиленамйно -пропилу-эритромициламин, т.пл. И5°С (разл.), ВЫХОД 59%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом {дибензиламино)-(N-метиланилино) -хлоркарбония.

(М-метиланилино)-(N -метил. циклогекстшамино) -метиленамино -пропил -эритромициламин, т.йл. 120°С (разл.), выход 60%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом J|(N-мeтиланилино) - (У1-метилциклогексиламино)| -хлоркарбония.

. (Ц-метиланилино) - (пирролидинил-1)-метиленаминоЗ -пропилТ-эритромициламин, т.пл. 122-125с (разл.) выход 49%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (1(-метиланилино)-(пирррлидинил-1) -хлоркарбония, N - 3-tБис-(N-метиланилино)-мети ленамино - пропил}.- эритромицил-амин, ;Т.пл. 138-140 С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (N-метиланилино) -хлоркарбония,

VJ -{з-t{N-Бeнзилaнилинo)- (пирролидинил-1)-метиленаминоД -пропил -эритромициламин, т.пл. 117-И9°С (разд.) выход 55%, путем взаимодействия вещества А с xлopидoмt(W-бeнзилaнилино)-(пирролидинил-1) -хлоркарбония, К - З- 1;;(Х-Вензиланилино) - (гексагйдро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино}-пропил -зритромициламин, т.пл. 123- (разл.) ,выходом58%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (Ы-6ензиланилино)-(гексагидро-1Н азепин-1-ил)1-хлоркарбония.

Ы Бис- (4-бензилпиперидил-1) -метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 128-130°С (разл.), выход 48%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом бис-(4-бензилпиперидил-1) -хлоркарбония.

N -(з-1 {4-Бензилпиперидил-1)-(пирролидинил-1)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. (разл.), выход 52%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом |(4-бензилпиперидил-1)-(пирролидинил-1)J -хлоркарбония (,

(Бензиламино)-(диметиламино)-метиленамино -этил -эритромицил ин, т.пл. 118-И9°С (разл.), выход 46% путем взаимодействия веществаБ с хлоридом I (бензиламино) д;иметиламино)3 -хлоркарбония.

V 1(Бензиламино1- (диэтиламино)-метиленаминс -этил -эритромициламин, т.пл. 11б 118 С (разл.), выход 49%, путем взаимодействия, вещества Б с хлоридом (бензиламино)-(диэтиламино) -хлоркарбония,

Н - :2- (Вензиламино) - (диизопропиламино) -метиленамино -этил -эритромициламин, т.пл. 111-112с (разл.), выход 39%, путам взаимодействия вещества Б с хлоридом(бензиламино)-(диизопропиламино) -хлоркарбония,

Ч {2- Е(Вензиламино) (2-метоксиэтил)-аминоЗ-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 109И1 С (разл.), выход 51%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом {(бензиламино)(2-метоксиэтил) -амино -хлоркарбония.

Ц (Бензиламино) - (тиоморфолинил-4)-метиленамино -пропил}-эритромициламин, т.пл. 121-124с (разл.), выход 55%, путем взаимодействия вещества В с хлоридом {(бензиламино) - (тиоморфолинил-4) -хлоркарбония.

(Бензиламино-(К-этилциклогексиламино) -метиленамино -этил}-эритромициламин, т.пл. 119-124°С (разл.), выход 59%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом (бензиламино)(W-этилциклогексиламино)3 -хлоркарбония.

(Бензиламино)-(N-фенилбензиламино)-метиленаминоЗ-этил -эритромициламин, т.пл. 126-128°С (разл.), выход 60%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом(бенэиламинЬ)(М-фенилбензиламино)З-хлоркарбония.

Г(Бензиламино)-4-бензилпиперазинил-1) -метиленги ино} -этил --эритромициламин, т.пл. 117 119°С (разл.) , выход 61%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом (бензил,амино)-(4-бензилпиперазинил-1)3 -хлор0 карбония.

(Бензиламино) - (К-метилбензиламино)-метиленамино -этилJ-эритромициламин, т.пл. 128-130с (разл.), выход 48%, путем взаимодействия 5 вещества Б с хлоридом Г(бензиламино)-(К -метилбензиламино)J-хлоркарбония.

К - 2-(Бензиламино) - (N-этилбен3иламино)-метиленаминоЦ-этил -эритроO мициламин, т.пл. 122-123 С (разл.), выход 49%, путем бзаимодействия вещества Б с хлоридом I(бeнзилa tинo)- (И-этилбензила 1ино)Д -хлоркарбония.

N Е(Пиррол1-щинил-1) - (этилами,. но) -метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. llO-lll C (разл.).

11

ыход 55%, путем взаимодействия вёестваВ с хлоридом Ппиррол1Здинил-1) (зтиламино) -хлоркарбония,

N -{2-У(Пирролидинил-1)-(диэтилмино)-метиленамино - пропил эритомициламин, т.пл. lOV-lOS C (разл.), ыход 52%, путемвзаимодействия ве ества В с хлоридом |.(пир)олидинил 1)-{диэтиламиыо) -хлоркарбония.

К - 2 КПирролидинил-) (н-бутилмино) -метиленаминрЗ -пропил | эритроициламин, т.пл,,113°С (разл,), выход 52%, путем взаимодействия веще ства В с. хлоридом|(пирролидинил-1)-(H-6yTHnaMHHo)J-хлоркарбония.

М (Пирролидинил-) -трет-буииламино) -метиленамино -пропил -эрит ромйциламин, т.пл. Юб-ЮЭ С (разл,), выход 51%, путем взаимодействия ве щества В с хлоридом пирролидинил-1)-(трет-бутиламино)З -хлоркарбония.

|(пирролидииил-1)-мети ленаминоЗ-проЪил -зритромициламин, т.пл. 104-110°С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества В с хлоридом ди-(пирролидинил-1)3-клор- . карбония.- . .

Н -{2- С(Пирролидин л-1) - (ц клогект силамино) метиленаминоЛ -пропил}-эритромицилалшн, т;. пл. 116-119 С (разл,) , выход.39%, путем взаимодействия ве щества В с хлоридом, t (пиppoлйдинил -l) - (циклогексиламино)2 хлоркарбонйя.,

| (Пирроли,цинил- 1)-(3,4 ,5-триметоксибензш1амиио.).:-:метиленами.ноД-пропил} -эритромициламин, т.пл. 124 127 С (разл.) , выход. 36% путем взаимодействия йещества В с ; хлоридом t (пирролидинил-1)- (3,4, S-тримётоксибензиламино)Д -хлоркарбония,.

N (Пирролининил-1) - (4-бензилпиперидил-1)-метиленаминоД -пропил --эритромициламин, т.пл. l20 C (разл.), выход 39%, путем взаимодейт ствия исходного вещества В с хлоридом Г (пирролидинил-1-) (4-бензилпипе-, Ридил-1)1 -хлоркарбония. :

. . (N-метиланилино)-(диметиламино) -метиленаминоЗ-этилЗ -эритромиадиламин, т.пл. 129-132°С (разл.), : . выход 48%, путем взаимодействия соединения Б с хлоридом С (Н-метиланили-ч но)-(диметиламино)З-хлоркарбония. :

N-{2-Г (Циклогекскламино) .(дициклогексиламино)-метиленамино -пропил}-зритромициламин, т.пл. 126-127 С (разл.), выход 41%, путем взаимодействия соединения В с хлоридом (цикло гексиламино) -. (дициклогексиламино) -хлоркарбония.

(Циклогексиламино)-(4-бензилпцпёридил-1)-метиленаминоЗ-пропилУ: -ёрктромициламин, т.пл. .Д.24-125°С ;.. (разл.), выход 51%, взаимодей- ствия вещества В с хлоридом f(циклогексиламино)-(4-бензилпиперидил-1)3 -хлоркарбония.

12

;Й -,|2 Г(4--Вензилпиперидил-1) - (н-бухиламино) -мегиленамино} -этил -эритроIfMu.mnsMKH, т.пл. (разл.), выход 56%, путем взаимодействия вещества Б Q .гш ридом I (4-бензилпиперидил-1) -.(н-бутиламино) 1 -хлоркарбония.

Н-Бенз11ппиперидил-1) (тpeт-бyтилa a:tЫQ) метиленаминоТ-эти; -эритромициламин, т.пл, С (разл.), вьгход 48%, путем взаимодей ствия вещества Б с хлоридом С(4 бензилпиперидил) - (трет- бутилал1ино)3-хлоркарбония.

(4--бензилпиперидил) - (дициклогекоиламино) -метиленамино) -зтилЧ-эритромициламин, т.пл. 125-

5 132°С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом (4-бензилпиперидил-1)-дициклогексиламйно)3 -хлоркарбония.

Пример 3. N. -{3-1(Фурил-2)-(пирролидинил-1)-меткленамино -про-, пил -эритромициламин. К раствору 1,58г (0,002моль) 3-аминопропилзритромидиламииа и 0,бг (0,00бмоль) тризтил-) аминд. в 20 мл метиленхлорида при ком5натной температуре, размешивая, в от. сутствие-влаги добавляют 0,66 г (0,003 моль) хлорида И(ФУРИЛ-2)-(пирролидинил-1 )J-хлоркарбония, раствореннозго в 10 мл метиленхлорида. Ос0тавляют реагировать еще в течение 0,5 ч при этой же температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, твердый ..остаток хроматографиругот на колонне (основная окись алюминия; хлороформ5метанол, 75:1) и получают 0,67 г (36%) белого кристаллического продук-: та, т.пл. .(разл.).

Вычислено, %: С 62,65; Н 9,22; « 5,96.

0 - C4cjHgiN40,j (939,2.6).

Найдено, %: G 62,81; Н 9,29;Ы б,08; Аналогично синтезируют

Я (Диметиламино)-метиленами-но -пропил -эритромициламин, т.пл. 124С (разл.), выход 53%-,путем

5 взаимодействия вещества А с хлоридом (диметиламино)-хлоркарбония при температуре 60°С.

3 -. (N-Бензилметиламино)-метиленаминоЗ-пропил -эритромидиламин,

0 т.пл. 121-123°С (разл.), выход 59%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (N -бензилметиламино)-хлоркарбония. -.

К-{3-(пирролидинил-1)-метилен55-аминоЗ-пропил -эритромициламин, т.пл. 118-120°С (разл.), выход 60%,| . Путем взаимодействия вещества А с хлоЧ РИДОМ (пирролидинил-1)-хлоркарбония..

(Пиперидил-i)-метиленами60ноЗ-пропилЗ-зритромициламин, т.пл. 121 с (разл.), выход- 61%, путем аза- имодействия вещества Л с хлоридом (пиперидил-1)-хлоркарбония.

К-{З-t(Гексагидро-1Н-азепин-165-ил)1-мотиламин6 -пропил -зритро1ушцил-,

С1МИН ., т.пл. 120-123с (разл.), выход 58%, путем взаимодействия вещества А с (гексагидро-1Н азепин-1-ил)-хлоркарбония.

У| (Mopфoлинил-4)-метиленамино -пропил эритромициламин, т.пл. 124с (разл.), выход 51%, путе взаимодействия вещества А с хлоридом (морфолинил-4)-хлоркарбонкя.

N- 3-tl-(Диметиламино)-этилиденамино1-пропил -эритромициламин, т.пло (разл.), вьэход 47%, путем взаимодействия вещества А с хлоРИДОМ (диметиламино)-(метил) -хлоркарбония.

| (1- (Диэтиламино) -этилиденамино -ПропилJ -эритромициламии, т.пл. (раэл.), выход 53%, путем взаимодейатвия вещества А с хлоридом t (Д этидаглинр) - (метил)J -хлоркарбония.

Н-Cj-| i-. (К -Бёнзилметиламино)-этилиденамино1-пропил}-эритромициламин, т.пл. 118-120 С (разл.), выход 56%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (бензилметиламино)-(метил )Д -хлоркарбония.

Ы- з-П1-(пирролидинил-1)-этилиденамино -пропил|-эритромициламин, т.пл. 124-126°С (разл.), выход 40%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом f(пирролидинил-)-(метил) -хлоркарбония

III Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-этилиденаминоЗ-пропдл -эритромициламин, т.пл. 132-134-с (разл.), выход 48%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом t(гексагидро-1Н- зепин-г1-ил) - (метил) j -хлоркарбония,

N - 3-11-(Метиламино)-бутилиденамино -пропил jj -эритромициламин, т.пл. Д23С (разл.) , выход 42%, путе взаимодействия вещества А с хлоридом (диэтиламино)-(пропил )1 -хлоркарбони

Ч -{3- 1- Ди- (2-метоксиэ.тил) -амино -бyтилидeнaминo -пpoпиJЛ-эритромициламин, т.пл. 111-114 0 (разл.)-, выход 52%, путем взаимодействия вещества Ас хлоридом t Ди-(2-метоксиэтил)-амино -(пропил)-хлоркарбония.

Н - .1 (Пирролидинил-1) -бутилиденаминоТ-пролилЧ-эритромициламин, т.пл. 128-130с Дразл.) , выход 57%, путем взаимодействия .вещества А. с хлридом (пирролидинил-1)- (пропил)7 -хлкарбовия.

Ц «- S-lll- (Диэтиламино) -2-фенилэтилИденаминоЗ-пропил -зритррмицилanot, т.пл. 105-107с (разл.), выход 49%, путем взаимодействия вещества Ас хлоридом t (Диэтиламино)-бензияЗ-хлоркарбония.

М (ДибензиламинО)-2-фенилэтилиденамино |-пропил -эритромициламин, т.пл. 115-118°С (разл.), выход 47%, иутем взаимодействия вещества А с хлоридом f(дибeнзилa шнo)-(бензил Д-хлоркарбония.

N (Пирролидиинл-1) нилэтилидeнaминoJ -пропил}- эритром;:цила1 ин, т.пл. 126--128°С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества А с хлоридом t(пирролиднпил-)-(бензил)-хлоркарбонна,

Я -{З-ll- (ГексагидрО 1 1-азелнн-1-ил) -2-фенилэтилиденамяно -npcnji.rij -эритромициламин, т.пл, 114 -.1 7 С (разл.), выход 58%, путем взаимодействия вещества А с хлоридюм Г (гексагидроазепин-1-ил) - (бензил) -х.юркарбония.

(Диэтиламино) -бензилиденайшно -пропил -эритромициг.амик, т.пл. 109-112 0 (разл.), выход 52%, путем взаимодействия ветдества А с (днэтиЛЭмир.офеннл)j -хлоркарбония,

. - (Пирролидиг.ииг -1) бепэнлиденамино -проппл эрн.троми.ии.1:агг1; н, т.пл. 132С (раэл.), выход 48, путем взаимодействия вегдестаг Л с хлоридом 1 (пирролидинил-1) .:;; -хлоркарбония .

N - S-to - (Пи.рроли.дипил- 1) - (от-о-метокси) -бензиллденаминоТ-пj.-Orгит;(-эритромициламин, т . пл. 1 3 2 - 134 С (раэл.), выход 58%, путем ЕЗДИМСЛОЙствия вещества А с хлоридом f, {пирролидинил-1) - (орто-метоксифеи;5л)1 --хлоркарбония.

Н (Дкэтиламино) тие И:л-2) -метиленаминоЗ-пропил -эрнтроьигиьч

амин, т.пл. 117--118 С (разл.), выход 57%, путем взаимодействия sGineства А с хлоридом f(диэтиламино)-(тиенил-2)3 -хлоркарбония.

К .(Пирролилинил-1) - (THeHiiJi-2) -метиленамино -пропил -эри ipci.u:циламин, т.пл. ДЭЗ-135°С (разл.). выход 49%, путем взаимодействия не щества А с хлоридом (п15рро-1,1И,дннил 1) - (тиенил-2 )1 -хлоркар6О -:.ия .

Ы (ПирИДИЛ- 3) (ГГ .РРОЛКД.Т,4:ИИЛ-1)-метиленаминоЗ-пропил -эрнтромициламин, т.пл. 112°С (раз-ч.), выход 39%, путем Бзаимояенстыня вслцества А с хлор1 дом ,| (пири;4;и -3) - (пир ролидинил-1)3-хлоркарбония .

(Гептагидро-1Н-аэоции-1

0 -ил)-метиленамино -этилj-эритромициламин, т.пл. 118-119 С (разл.), выход 38%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом (гептагидро-1Н-азоцин-1-ил)-хлоркарбония.

5 (Гексагидро- 1Н-азелин--1 -ил)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 114-11бс (разл.), выход 49%, путем взаимодействия вещества в с хлоридом (гексагидро-1Н-азепин-1-ил) -хлоркарбония .

Ч (Циклогексил) - (пирролидинил-1) -метиленамино -этил -эрн-з ро мициламин, т.пл. 121-122с (разл.), выход 51%, путем взаимодействип вещества В с хлорщдом Г(циклогексил -(пирролйдинил-i)- хлоркарсюння.

(Венэ11ламино) - (циклогексилметилвнамииоЗ-этил -эритрсэмйциламин, т.пл. 117 С {разлг), выход ь/%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом t(6ензйламино)-циклогексил}3 хлоркарбония.

N- 2 - {Щ1клогексил)-(мета, параи «ехоксибензш1амино) -мехиленамино -этил1-эри1громициламин, т.пл. 128 130 С (разя.), выход 59%, путем взаг нмодействия веедества Б с хлоридом t(дкклогексил)- (мета, пара-диметоксибензалш шно)7 хлоркар6ония.

М- 2-tl-(Диэтиламино)-2-фенилзтклиденаминоТ-этил -эритромициламин, т.пл. 117-119С (разл.), выход 60%, sysesM. взаимодействия вещества Б с хлоридом J(диэтиламино)-бензил -хлоркарбония.

(мета, пара-Диметоксибензиламино) -:2-фенилэтилиденаминоЗ -этил -эритромициламин, т.пл. 124ISS C (разл.), выход 49%, путем взашюдействия вещества 5 с хлоридом мета, пара-диметилоксибензиламино)-венэил}-хлоркарбония.

.Формула изобретения

1. Способ получения 9-алкиламиноэритромициламинов общей формулы

(CH2)n- СН- CH-NH-E

Г HI

Т ЕЙ

где Е означает

эритромициловую группу формулы

N(CHj)2

СНз

cHj bxf-o

CHj OCHj

RIатом водорода, неразветвленная или разветвлённа алкильная группа с 1-3 атомами углерода, фенильная группа, бензильная группа

Rj- атом водорода, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, фенильная группа

RS неразветвленная или развет.вленная моноалкиламиногруппа с 1-8 атомами углерода, нераэветвленная или разветвленная диалкиламиногруппа с общим числом атомов углерода от 2 до 6, циклогексиламиногруппа/N -алкил-Н г

-циклогексиламиногруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной части; дициклогексиламиногруппа, метоксиалкилгруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной части, диметоксиалкиламино группа с 1-3 атомами углерода в алкильной части, бензил- или фенилэтиламиногруппа, фенильный радикал которой , незамещен или замещен двумя или тремя алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода, дибензил- или дифенилэтиламиногруппа, бёнзилгидриламиногруппа,: Я -меТил-К -бeнзилaминoгpyппa,N -фенил- N-бензиламиногруппа, W -метил-К -фенил- или N -этил-Н -фениламиногруппа или пиперидино-, пирролндиsНО-, морфолино-, пиперазино-, гексаметиленимино-, тиоморфолино- или.гептаметилениминогруппа, незамещенная или Замещенная метильной или бензильной группой;

0

- циклогексиламиногруппа, диалг киламиногруппа с 2-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенилэтиламиногруппа, дибейзиламиногруппа, фе5ноксоиметил- или феноксиэтиламиногруппа, К -фенил-N -бензиламиногруппа, N -метил-Н -фениламиногруппа или пиперидино-, пйрролидино-, морфолино-, пиперааино-, тиоморфолино-г или гёкса0метиленяминогруппа, незамещенная или замещенная бензильным радикалом, атом водорода, алкильный радикал с 1-3,атомами углерода, циклогёксильный ра диксШ, бензил- или фенилэтильный дикал, фенильная группа, незамещенная или замевденная метоксигруппой, тиенил-, фурнл- или пиридильная группа, алкилтйогруппа с 1-3 атомами угле-; рода, незамещенная или замещенная ме0токси- или циааорадикалом, бензилтиогруппа или фенилтиогруппа, незамещенная или замещенная в фенильном радикале метильной группой; к - О или 1, и их солей, отличающийся

45 тем, что аминоалкиламиноэритромицин общейформулы

НгК-(СН2)п-СН-СН-ИН-Е Кг

RI

SO

гдеТ, 1Pj,,E им имеют вышеуказанные значения, Подвергают взаимодействию с солями галогенкарбамидия, или с солями имидийгалогена карбоновой кислоты, или солями имидий-S -эфира ггшогентиоугольной кислоты общей формулы

Гн 1

.1 ; C-Hai НаГ

60

и К

имеют вышеуказанные

На - атом галогена.

значения; На - атом галогена, в присутствии связывающих галогеноводород

65 агентов в инертном безводном органи.1719

часком растворителе при температурах Источники информации, принятые во

.между Оя + 60 С с последующим вы-.внимание при.экспертизе: делением целевого продукта в свобод- i. патент США 3939144,

ном виде или в виде соли. .кл, 260-210 в, 17.02.76.

602119