Способ получения производных 6- -амидинопенициллановой кислоты Советский патент 1977 года по МПК C07D499/10 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 

Общий недостаток этих методов состоит в том, что синтез амидиновых пенициллинов I, исходя из вторичных аминов. II и эфиров 6амииопенициллановой кислоты, состоит, как минимум, из трех весьма сложных в технологическом отношении стадий.

Целью предлагаемого изобретения является разработка принципиально нового способа получения амидиновых ненициллинов, исключив из него промежуточные стадии формилирования (тиоформилирования) вторичных аминов и активации карбонильной (тиокарбонильной) группы.

Согласно предлагаемому изобретению способ получения производных 6-р-амидинопенициллановой кислоты общей формулы 1а

iS rVf

-

Г Нз

la

,

COOR

где Ri и R2 - одинаковые или различные радикалы, в частности алифатические углеводородные радикалы с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, ароматические радикалы, аралкильные радикалы, гетероциклические радикалы;

R и R2 вместе с атомом азота могут образовывать такл- е кольцевую систему;

+НС(ОЕ)+Н,-К.

СНз CHj -

IX

-J

0

COOR

Y1II

Б II+HC(SR6)3+VIII- I + 3R«SH

Предложенный метод упрощает технологию получения целевых продуктов I, так как при его осуществлении отпадает необходимость формилирования вторичных аминов П и последующей активации карбонильной (тиокарбонильной) группы. Производные 6-рамидинопенициллановой кислоты образуются

H,N

R

.

(oR)3 IX0

R

:N-CH T f

R2/

I

Таким образом, предложенный способ выгодно отличается от известным тем, что позволяет осуществить синтез производных 6-рамидинопенициллановой кислоты в одну стадию с использованием доступных химических

R - атом водорода, алкильный, аралкильный радикал.

Способ заключается в том, что эфиры 6аминопенициллановой кислоты формулы

15,

- 3

ч;оон

где R3-алкил, аралкил, триметилсилил, конденсируют со вторичными аминами формулы

R

о/

где R1 и R2 имеют приведенные выше значения, с помощью эфира ортомуравьиной кислоты или эфира тиоортомуравьиной кислоты в среде органического растворителя при

температуре от -5 до +30°С.

Отличительной особенностью предлагаемого способа является построение амидиновой структуры боковой цепи пенициллинов I с помощью эфира ортомуравьиной (тиоортомуравьиной) кислоты

J..

СНз

, 0.

-ЖCOOR

в одну стадию, причем, в случае использования триметилсилильного эфира 6-аминопенициллановой кислоты и эфира ортомуравьиной кислоты, выделяющийся в процессе конденсации спирт одновременно отщепляет сложноэфирную защиту от амидинового пенициллина

рСНз + 2R OH-HR Ogi(CH,h

Ik , /

OOOH

XI

реактивов, каковыми являются эфиры ортомуравьиной кислоты и вторичные амины.

Пример 1. Пивалоилоксиметиловый эфир 6-|3-(гексагидро-1Н-азепин-1 - ил) - метиленамино -пенициллановой кислоты.

К 400 мл этилацетата, содержащего 30 г пивалоилоксиметилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавляют 10 г гексаметилеиимииа, 17 г триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 2 г хлористого цинка. Полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 20 час. Раствор фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из водного ацетона. Получают 32 г (80%) кристаллического продукта; т. пл. 118-119°С; +231° (с 1, этанол).

Пример 2. 6-р-(гексагидро - Ш-азепин1-ил) - метиленамино -пенициллановая кислота.

К 30 мл безводного хлороформа, содержащего 2,88 г триметилсилильного эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавляют 1,6 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты, 1,0 г гексаметиленимина и 0,2 мл эфирата трифторида бора. Полученную смесь перемещивают в течение 8 час при 20°С. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде. Водный раствор промывают эфиром и подвергают лиофильной сушке. Получают 2,35 г (72%) аморфного порошка, который после перекристаллизации из метанола образует кристаллы; т. пл. 155°С; +285°С (с

1, 0,1 н. НС1).

Пример 3. Солянокислая соль бензилового эфира 6-р-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты.

К 20 мл хлороформа, содержащего 1,53 г бензилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавлят 0,5 г гексаметиленимина, 1,0 г триэтилового эфира тиоортомуравьиной кислоты и 50 мг хлористого цинка. Смесь размешивают 12 час при 20°С. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в изопропиловом спирте. После насыщения изопропанольного раствора хлористым водородом выпадают кристаллы (1,43 г, 63%) ; т. пл. 177-178°С; а + +227 (с 1, этанол).

Пример 4. Солянокислая соль бутилового эфира б1р-(Н,Н-диэтилформамидино-М) - пенипиллановой кислоты.

К 40 мл этилацетата, содержащего 1,35 г бутилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавляют 0,37 г диэтиламина, 0,9 г триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 20 мл хлористого цинка. Полученную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 20 час. Раствор фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в изопропиловом спирте. После насыщения изопропанольного раствора хлористым водородом получают 0,96 г (44%) кристаллов; т. пл. 139°; а +238° (, этанол).

Пример 5. Солянокислая соль пивалоилоксиметилового эфира 6-р-(Н,Ы-диметилформамидино-N)-пенициллановой кислоты.

Исходя из 1,5 г пивалоилоксиметилового эфира 6-аминопеницнллановой кислоты и 0,37 г диметиламина с помощью 0,77 г триметилового эфира тиоортомуравьиной кислоты по методике, приведенной в примере 4, пол)чают 1,23 г (58%) кристаллов ; т. нл. 147°; ccjio +210° (с 1, этанол).

Пример 6. 6-р-(Морфолин - 1-ил)-метиленамиио -пенициллановая кислота.

Р1сходя из 1,45 г триметилсилильного эфира 6-аминопеициллановой кислоты и 0,45 г морфолина с помощью 0,9 г триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты по методике, приведенной в примере 2, получают 1,02 г (65%) кристаллов; т. пл. 182-183°С; а 20+278° (, вода).

Пример 7. Пивалоилоксиметиловый эфир 6-р-(гексагидро - 1Н-азепин-1-ил) - метиленамино -пенициллановой кислоты.

К 40 мл этилацетата, содержащего 3,0 г пивалоилоксиметилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавляют 1,0 г гексаметиленимина и 1,1 г триметилового эфира ортомуравьииой кислоты. Смесь перемещивают при температуре 20°С в течение 72 час. Дальнейшее выделение продукта производится по методике, приведенной в примере 1. Получают 0,65 г (16%) кристаллов; т. пл. 118-119°С; а +231°, (, этанол).

Формула изобретения

Способ получения производных 6-р-амидинопенипиллановой кислоты формулы

la

- COORгде R1 и R - одинаковые или разные алифатические углеводороды с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, причем, R и R2 вместе с атомом азота могут образовывать циклическую систему, R - Н, алкил, аралкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологического процесса, эфиры 6-аминопенициллановой кислоты формулы:

СИз ( СИз

-К

COOR

где R - алкил, аралкил, триметилсилил, конденсируют со вторичными аминами формулы:

1Ш

/

Rгде R и R2 имеют приведенные выше значения, с помощью эфира ортомуравьиной кислоты или эфира тиоортомуравьиной кислоты в среде органического растворителя при температуре от -5 до +30°С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент СССР № 423302, кл. С 07d 99/16 (прототип), опубл. 5.04.1974.г.

2..Вылож. заявка ФРГ № 2 123 111, кл. 12р, 4/01. опубл. 10.05.1972 г.

3.Пат. Англии № 1315 566, кл. С2А. опубл. 2.05.1973 г.

4.Пат. СССР № 406 362. кл. С 07d 99/16 опубл. в 1974 г.