Способ получения замещенных ацетамидов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C103/30 C07C102/04 

Предлагается способ получения новых эаметценных ацетамидов, а именно новых д№- или тризамещенных ацетамидов, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ в производстве фармакологических препаратов. Известны различные замещенные ацет- амиды, например N -ацетилфенетиламин, N -этил- (j.-бромацетамид, 4-хлорфеноксиацетамид или с. -метилбензоилацетанилид, которые проявляют разлиа1ую активностьЦелью изобретения является получение новых замешенных ацетамидов для выявления их физиологической активности. Предлагается, основываясь на извести ном способе 21, адилирование замещенных аминов различными кислотами или их хлорангидрида ми проводить в среде органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида в случае кислоты или щелочного агента в случае хлорангидрида. По предлагаемому способу получают ещенные ацетамиды общей формулы R.О C-liсн сн- сн,2,2 где Rt - водород или алкил Cj-Cj j R R-V алкцл Cj -С, циклогфошш, мещенный nnff незамещенный алкилом, гаидом, тиоалкилом, оксиалкялом, фенил Ri и Rg водород, алкил , аллфенил, аллил, триаллилметил или сов- стно с атомом азота N -пиперидил и Ы -морфолинил; Rg - водород, метил; R - водород, ацетил, пропионнл, бутирил, нзоил или 3,4,5-триметоксибензоил, или их соли конденсацией диаминопроиола-2 общей формулы «4 N-CHj-CH-CH NHRg (2) Не OR, 362 где R, Ry Rg к Rf имеют указанные гиачения с замещенной уксусной кислотой обшей формулы 2 - СООН (3) где I,, имеют указанные ана чениЯ| или с хлорангидридом кислоты в среде органического растворителя при с последующим выделением целевого продукта в виде основания, соли или сложно- го эфира соответствующего R, - ацильно го реагента, Целесообразно проводить конденсацию в случае применения кислоты общей формулы 3 в присутствии дициклогексилкарбо- двимида и в случае применения хлорангидрида кислоты общей формулы 3 - шелочно го агентй, например карбоната натрия, едкого натра или триэтиламина. Пример 1. d2 -(3-Триметилацетамидо)-2-окси-1-(Ы -бензил-М - рет-fc бутиламино) пропан. Растворяют 11,8 г 1-амино-3-(Ы-бен зил-Ы--трет утиламино)-пропанола-2 в 15О мл эфира. Затем в этот раствор добавляют по капле, поддерживая все время температуру реакционной среды около Ю15 С, 12 г триметилацетилхлорида. После окончания добавления раствор перемешива- ют в течение 12 час при комнатной тем пературе. Избыток хлорангидрида кислоты удаляют, добавляя 75 мл 2н. раствора гидроокиси натрия, смесь перемещивают в течение 3/4 ч при комнатной температуре, затем рставляют на 12 час. Органический слой после отделения промывают дважды раствором соды (0,1 к), затем 50 мл воды, высушивают сернокислым кальцием, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток (17 г) очищают перекристаллизацией из гексана (1ОО мл). Таким образом получают 11,8 г QlB (3-триметилацетамидо)-2-окси-I-(N -бензил-М-трёт т, пл, 98-99°С. Вы-бутила мино) пропан ход 73,5%../ (, Пример 2. d6 -3-С(2,6,2 ,6 .-.Тетраметилдифенил)ацетамидо|-2-окси-1- рет-бутиламинопропан. А. Получение сС -(2,6,2,6-тетраметилдифенил) ацетон итрил а , Суспевдируют в 40 мл ацетонитрила 2,85 г цианида серебра и 3,9 г (2,6,2, 6 тетрамешлдифенил)хлорометана и вьщёр- живают реакционную смесь в течение 12ч 0 состоянии-перемешивания методом противотока. После охлаждения до комнатной

41 4f гцнтда ня трт- 0 ида серебра и промыва1от его ацетонитри- ом несколько раз. Собранные фильтраты паривают. Остаток ( 2,6,2,6-тет- аметилдифенил)ацетонитрил, - перекрисаллизовывают из циклогексана (25 мл). аким образом получают 2,8 г вещества, . пл. 128°С, выход 72%. Б, Получение с, -( 2 , 6, 2 6 -тетраетилдифенил)уксуснойкислоты. Приготовляют суспензию ii2,5 гсС(тетраметилдифенил) ацетонитрила, полученного на стадии А, в смеси 120 мл ди- этиленгликоля и 120 мл 50%-ного водного раствора поташа. Смесь выдерживают в противотоке до прекращения выделения аммиака, охлаждают, фильтруют, доводят до 1500 мл, добавляя воду, затем подкисляют концентрированной серной кислотой. сС -(2,6,2 |6 -Тетраметилдифенил) уксусная кислота выпадает в осадок, который растворяют в 250 мл эфира, фильтруют и упаривают досуха. Получают Л. -(2,6,2 ,6 -тетраметилдифеяил)уксусную кислоту с выходом 82%, т.пл. 179-18р°С В. d2 -3-(2,6,2 ,6 -.Тетраметилдй фенил )ацетамидо1-1-трет-бутиламин О-2-оксипропан. 6,7 г oL -(2,6,2 ,6- етраметилдифенил)уксусной кислоты, полученной на стадии Б, суспендируют в 60 мл бензола, затем добавляют/ при перемешивании и комнатной температуре раствор 6 г хлористого тионила а 20 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают в противотоке до прекращения выделения хлористого водорода, затем отгоняют в вакууме избыток хлористого тионила и бензола. Получают7,1 г хлорангидрида ci- (2,6,2,6 -тетраметилдифенил) уксусной кислоты, которую используют без очистки для следующего этапа реакции. Неочищенный хлораигидрид кислоты разбавляют 25 мл эфирш. Затем добавляют в этот раствор, перемешивая и поддерживая все время температуру О°С, раствор I.j84 г 3-трет-бутиламино -2-окси 1-ами- нопропана в 10О мл эфира и 1,4 г триэтиламина. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре, перемешивают в течение 12 ч. Затем добавляют 60 мл 2 и раствора соды при перемещивании. Через 30 мин отделяют органический слой, промывают его водой, фильтруют и отго- растворитель. Получают 5,7 г 3-Г(2,6,2,б-тетраметилдифенил)ацетамид -1-трет-бутиламино 2-оксипропана. Перекристаллизацией из смеси циклогексан/бензол получают раметилдифенилуксусную кислоту, т. пл. 163 164°Со, Пример .3.dE (4,4 -Дифтордифенил)ацетамидо1-1-трет-бутилами- но-2-оксипропан. А. cL -(4,4 -Дифтордифенил)ацетонит рил. Аналогично стадии А примера 2 из (4,4-дифтордифенип)хлорометана и цианида серебра получают с выходом 89% (A.- -( 4,4 дифтордифенил)ацетонитрил. Б. Л,-(4,4 Дифтордифенил)уксусная кислота. Аналогично стадии Б примера 2 изС (4,4 -Дифтордифенил)ацетонитрияа получают (Ах Ц 4,4--Дифтордифенил)уксусную кислоту, выход 25%, т. пл. 137-137/S C (из циклогексана). B.d t -3-|( 4,4 -дифтордифенил)ацетамйдо -1-трет-€утиламино--2 оксипропан. Аналогично стадии В примера 2 полу чают хлорангидрид ( -(4,4-дифтордифв нил)уксусной кислоты, который конденсируют с З-о-рет-бутиламино-2-окси-1-ами- нопропаном. Получают 3 (4,4 д№фтopдифeнил)aцeтaмидoj -1-трет-бутиламино-2 оксипропан, выход 50,7%. Основание перевод гг в хлоргидрат, раст воряя его в абсолютном эфире и добавляя насыщешгый раствор хлористого водорода в абсолютном эфире, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают хлоргидратйЕ -3 - |(А- - -( 4,4 -Дифтордифенил )ацетамидо -1- рет-бутиламинС -2 оксипропан, выход 85%, т. пл. . Пример 4.Qi . -(Дициклопропил) адета ми до 2-о КС и-1-трет-бутил аминопропан. Аналогично стадии В примера 2 получают хлорангидрид дициклопропилуксусной кислоты, который конденсируют с 3 трет- . -бутиламино-2 оксИ 1-амииопропаном. По еле обычной очистки получаютоСЕ (дшщклопропил)ацетамидо -2-окси-1-орет-бутиламинопропан, выход 38%, т.пл. ..94°С. По этому методу на основе дициклопро пилуксусной кислоты получают следующие соединения: 3( (X-дициклопропилацетамидо)-2-ок- си-1-( N -бензил-Ь4 изопропиламино}про- пан, выход хлоргидрата 34,5%, т.пл. 3-((А,-дидиклопропилацетамидо)-2-ок- си-l-морфолинпропан, выход хлоргид едта 23%, т. пл. 178-180°Cj 3-( сС-Д1щиклоп юпилацетамидо) -1-пиперидинопр011аи, выход хлоргидрата 31%, т. пл. IT-i-lTe c. Пример 5. 3-(2,6,2,t i-TCTpa метилдифенил)ацетамидо -2-окси-1-диаллиламинопропан. Аналогично примеру 2 из хлорангидрида тетраметилдифенилуксусной кислоты и 3 диаллиламино-1-амино-2-оксипропана получают , 2,6, 2 ,б -тетраметилдифенил)ацетамшло1-.2-окси-1-диаллипаминопропан. Выход целевого продукта с т.пл. 128-129с составляет 38%. Растворением 0,1 моль основания в стехиометрическом-количестве ккслоты с последующим упариванием досуха получают хлоргидрат., , Также можно получить 3-1(2,6,2 ,6 -тетраметилдифенш1)ацетамвдо -3-окси- -1-диаллиламинопропан из 2,б, --тет-. , раметилдифенилацетата и 3-диаллиламино- t 1-амино-2-оксипропана (противотоком в диоксане), выход 23%. Пример 6. 3(2,6,2рб-Тетра метилдифенил ) а цета мид о и 1-диаллиламинопропан,, j Растворяют 4 г сС-(2,6,2 ,6 -тетр метилдифенил)уксусной кислоты в 100см., диоксана, слегка нагревая раствор. В раствор добавляют 1,31 г 3-диаллилами- но-1-амино 2-оксипропана и 2,5 г дишш- логексилкарбодиимида. Реакционную смесь при пер.еме1иивании и комнатной темпера туре выдерживают в течение 12 ч. Отделяют осадок, промывают в диоксане, филы раты соединяют и концентрируют до половины объема. Затем добавляют равный объем петролейного эфира и оставляют раствор на ночь в холодильнике Получают 3-С(2|6,2 ,6 -тeтpaмeтилдифeнил)aцeт- aмидo 2-окси-1-диаллиламинопропан, т.пл. 128°С, выход 18,5%., Пример 7.3- -(2,2 ,3-Триметокси-5 -метилдифенил) ацета мидо -2-окси-1-морфолинопропан. Проводят процесс аналошчно стадии В примера 2, из 2-( 2,2,3-триметокси-5 -метилдифенил) уксусной кислоты и 1-мор- фолино-З-амииопропанола-2 получают -(2,2 ,3-триметокси-5 -метилдифе тшацетамидо -2-окси-1-морфолинопропан, т. пл. 210-212 С, выход 49%, считая на хлоргидрат. П р и м е р J 8. (2-Метокси-2 -метилтио-5 -метилдифонил)ацетамидо| -2-окси-1-морфолинопропан. /(Аналогично стадии В примера 2 из cL-( 2-метокси 2 -метилтио-5-мети/щифенил)уксусной кисл;)ты и 1-морфолиио-3- -аминопропанола 2 получают .-( 2-метокси-2-метилтио-5 -меа11лдифенил)апетамидо|- 2-ОКСИ-1-морфолииоiiponair т. ил. 241-242С, выход 42%. Пример 9. (3 ,5 -Дихлор 2,2 4,6 - етраметокси 4,б-диметилфе нил)адетамидо -2-окси 1-трет«-бутилвмино- гфопан. Аналогично стадии В примера 2 из Л.-(3 ,5 -дихлор-2,2 41в-тетраметокси 4|б-димегилдифенил) уксусной кислоты и 1-трет-бутиламино-2-oкcи-l-aминoпpoпaнa получают (S ,5 -дихлор-2,2 4, 6 -тетраметокси-4 ,6-диметилфенил)ацет- амидо -2-окси-1 -трет-бутиламинопропан, .,гл. т. пл. 184-185 с, выход 16%. Пример 10. (бис--2,4-Ди трет-бутил-6 метилфенил)ацетамидо 2-OKCH-i-Ji -метилфенилэтиламинопрсшан. Аналогично стадии В приме ра 2 из бис-( 2,4 ди-трет-бутил-6-метйлфенил) уксусной кислоты и 3( Ji-метилфенилэтил) амино-1-aMifHO-2-пронанола получают 3 -fJA, -бис-( 2,4-ди- рет -бу тал-6-мети лфенил)ацетамидо -2-окси-1-( -метилфеншьэтиламино)-пропан, т.пл. 124°С, выход 2О% Пример. Аналогично стадии В примера из бис-(2,3,4-триметил-6-грет -бутилфенил) уксусной кислоты и 3-(триаллилметиламино)- -амино-2-пропанола получают ( бис-2,3,4-триметил-6-трет-бутилфенил)ацетамидо -2-окси- « риаллилметиламинопропан, т. пл. 56 57С, выход 26%. Пример 12. Аналогично стадий В примера 2 из бис-(2,4-ди-трет-бутил-6-метилфенил) уксусной кислоты и 3-( Ы-трет-бугил-М -бензиламино)- -метиламино-2-пропанола.г получают -метил-с(.-бис-(2,4-ди-трет-бутил-6-метилфе нкл)ацетамидо -2-окси -( N -трет-бутил-N-бензиламино)пропан, т. пл. 34 , выход 7%. 3(-(2,6,2 ,6 -Тетраметилдифенил) ацетамидо -2-ацетокси- --трет-бутилами- нопропан и его метилсульфонат. Растворяют 2 г (2,6,2 ,б-тет раметилдифенил)-ацетамидо -2-окси- -грет-бутиламинопропана в 3 г уксусной кислоты при перемещивании, добавляют постепенно 0,5 мл уксусного ангидрида и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 час. Реакционную массу выливают в ледяную воду, нейтрализуют разбавленным раствором аммиака. Экстра гируют хлористым метиленом три раза, экстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 2,1 г .-(2, 6,2 ,6 -Тетраметилдифенил) ацетамидоЗ- -2-ацетокси- -трет-бутиламинопропан, за тем снова растворяют в эфире, отфильтровывают осадок и упаривают доруха. Тадшм его производного в чистом виде (потениометрический титр 99%), выход 59%. 1,2 г ,6,2,6-Teтpaмeтилдиeнил)aцeтaмидo -2-ацетокси-1-треТ- уиламинопропана добавляют в 10 мл изо- ропанола, затем разбавляют раствор 10 мл фира и добавляют метансульфоновую клсоту до получения кислой среды (около ,7 мл). Снова добавл$пот 40 мл эфира, еремешивают раствор в течение 1 ч и ставляют в холодильнике. Получают , г метанеульфоната 3- .. dL -(2,6,2 ,б -тетраметилфенил)ацетами- о -.2-ацетокси- -трет-бутиламинопропана, . пл. .и (плавление малозаетное). формула изобретения , Способ получения замешенных ацет- мидов общей формулы в.,-с- С-Ц-СНгСН- СН„- N 67. где R J представляет собой водород или алкил Cj СА ; 2 л алкил С( -С , циклопропил, замещенный или незамещенный алкилом, галоидом, тиоалкилом, оксиалкилом фенил; R L и Ь 5 - водород, алкил С -С , алкилфенил, аллил, триаллйлметил или совместно с атомом азота N -пиперидил или N -морфолинил; Rg - водород, метил} R|. - водород, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или 3,4,5-триметоксибензоил4 или их солей, отличающийс я тем, что диаминопропанол-2| общей формулы N-CH-CH-CH-NHR, /2 ,26 5OR, где R,, RJ, I и Kj имеют указанные значения, подвергают конденсации с замещенной уксусной кислотой общей формулы 2-С-СООН где RI имеют указанные зна- чения, или с хлорангидридом кислоты в среде органического растворителя при О-ЗО°С с последующим выделением целевого продукта в виде основания, соли или сложного эфира соответствующего R -аиильного

962560Оlo,

2. Способ поп. 1,отличающи й Источники информадии, принятые во

с я тем, что конденсацию проводят в при-внимание при экспертизе: сутствии дишишогексшшарбодиимида в слу-1, Бюлер К., Пирсон Д. Органические

чае применения кислоты обшей формулы 3синтезы ч. ц ,М.,Мир, 1973, с. 387,

или в присутствии щелочного агента, на-389 и 396.

пример карбоната натрия, едкого натра52. Бюлер К., Пирсон Д. Органические

или триэтиламина, вслучаеприменения хлор-синтезы, ч. 11 ,М,,Мир, 1973 с. 385

ангидрида кислоты общей формулы 3.и 388.