Способ получения производных феноксипропиламина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C93/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИПРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ остаток с 4-7 атомами углерода в основноП цепи, причем один или два из этих углеродных атомов могут быть за мещены на кислород, серу или азот; В 2, атом водорода, алкил Cj -С, фенил; Д - разветвленный алкильный остаток Cj, циклоалкил или цианоалкил . RJ - атом водорода, низший алкиль ный остаток или низший аралкильный о таток. Сущность предложенного способа по лучения соединений формулы Т заключа ется в том, что производные и -амино фенола обшей формулы И laH-Tis N-OR О-СНг-Х . в которой в,и 5 имеют указанные значения, 8g - водород или группа -СО-К С У , V X - группа -СН-СНа -СН-СНг-На.1 ОН причем WaZ - атом хлора, брома или йода,. Д и имеют указанные значения, или смеси соединений формулы II, в которых X имеет оба указанных значения, вводят во взаимодействие с амином формулы Ш - HjN 7 которой Ця имеет указанное значение, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси Процесс проводят в присутствии по лярного растворителя в смеси с водой В качестве полярных растворителей особенно пригодны низшие алифатические спирты, например метанол, этанол диметилформамид, диоксан, тетрагидро фуран и ацетонитрил. Также можно при менять амин формулы Ш в качестве раст ворителя . Применяемое количество воды по отношению к полярному растворителю может составлять величину от нескольких процентов до такого количества, при котором может достигаться, гомогенност реакционной смеси во время реакции. При выборе условий реакции целесообразно учитывать то обстоятельство, что эпоксиды формулы II реакционноспо собнее, чем галоидгидридные формулы Ц Поэтому для последних по сравнению с эпоксидами необходимо применять более жесткие реакционные условия, например увеличение продолжительности :реакции и/или повыаение температуры реакции. Из реакционной смеси соединения формулы Т можно выделять обычны - способом или в виде оснований, или в виде солей. Вследствие склонности к кристаллизации целесообразно выделять соединения формулы Т в виде солей с дикарбоновыми, кислотами, например г виде фумарата, оксалата или сукцината. Также могут быть получены и другие соли, например галоидгидраты, сульфаты, фосфаты, ацетаты и циклогексилсульфаматы, тартраты и цитраты. Соединения формулы Т Имеют асимметрический атом углерода, поэтому они существуют в виде рацемата или в виде оптически активных изомеров. Разделение рацемата на оптически активные изомеры можно осуществлять обычным способом, например путем образования диастереомерных солей с оптически активными кислотами, в частности с винной кислотой, камфарсульфокислотой и т.д. Прим е р,1. 3,0 г N -Гз-(1-оксимино)-этил-4-(3 -хлор-2 окси)-пропокси}-фенил-Х-диэтилмочевины ( т.пл.123125 С) вводят во взаимодействие со смесью 7,5 мл трет-бутиламина и 7,5 мл воды в течение 16 ч при комнатной температуре. Избыточный амин затем отгоняют в вакууме, маслянистый остаток растирают с водой, образующийся кристаллизат отсасывают, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора. Получают 2,4 г продукта, что составляет 72,5% от теоретического. Путем добавки рассчитанного количества фумаровой кислоты из основания мржно получать кристаллический фумарат/ т.пл. 209-212С. Получение служащего в качестве исходного соединения хлоргидрина осуществляется следующим образом. . 10,0 г N - з-ацетил-4-(3 -хлор-2-окси)-пропокси -фенил-N-диэтилмочевины (т.пл. 144-14бс) растворяют в 170 .мл метанола, добавляют раствор 2,2 г гидроксиламингидрохлорида в 10 мл воды и выдерживают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем метанол отгоняют в вакууме, добавляют воду и Немного эфира, помещгиот в раствор затравку - кристалл, выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат над Выход N р- (1 -оксимино) -этил-4- -(З-хлор-2 -токси) -пропокси -фенил- -N-диэтилмочевины составляет 9,0 г (86,3% от теоретического, т.пл. 123125 С. Ее также можно получать следующим образом. 1,0 г N -1з-ацетил-4-(2 ,3 -эпокси)-пропокси -фенил-У-диэтилмочевины (т.пл. 72-74 0 растворяют в 10 мл метанола, добавляют 0,25 г гидроксил амингидрохлорида, растворенного в 1 м воды, и оставляют реагировать в тече ние 17 ч прИ; комнатной температуре. Метанол отгоняют в вакууме, маслянис тый остаток растирают с водой при до бавлении хлористого метилена, образу ющийся кристаллический осадок отсасы вают, промывают водой и сушат над PjOg ,j Выходы - з-{1 -оксимино)-этил-4-(3 -хлор-2 -окси)-пропокси -фенил-N -диэтилмочевины составляет 0,7 г (60% от теоретического, т,пл. 123 125с. П ри м е р 2..3,2 (l- окс )- этил-4-(2, 3-эпoкcи)-пpoпoкcиJ -фенил-N-диэтилмочевины вводят во взаимодействие со смесью 10 мл трет- -бутиламина и 10 мл воды в течение 4 ч при комнатной температуре. Избыточный амин затем отгоняют в вакууме маслянистый остаток смешивают с водой помещают внего затравку - кристалл, оставляют на ночь при комнатной температуре, образовавшиеся кристаллы отсасывают, прО1чывают водой и сушат над РЗ Og . Выход N (1 -оксимино)-этил-4- (3-трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси -фенил-N -диэтилмочевины составляет 2,7 г (68,7% от теоретического); т.пл. фумарата 209-212°С. Исходное соединение получают следу ющим образом.I , 3,05 г Я - 3-ацетил-4-(2,3-зпoкcи) -пропоксиТ-фенил-N -диэтилмочевины растворяют в 30 мл метанола, добавляют раствор 0,8 г гидроксиламингидрохлорида в 3 мл воды. Затем при переме шивании добавляют 1 н. раствор едкого натра так, чтобы в реакционной смеси соблюдалось значение Рн-6. Спустя 2 ч добавку -раствора щелочи заканчивают, причем требуется стехиометрическое ко личество раствора щелочи. Смесь продолжают перемешивать еще в течение 1ч затем метанол отгоняют в вакууме,водный раствор встряхивают с уксусным эфиром,, органическую фазу высушивают над безводным Naa&Ojt и выпаривают в вакууме. Выход 3,2 г W -1..3-(1 -оксимино)-этил-4-(2,3-эпокси)-пропокси Д-фенил-К -диэтилмочевины. , П р и м е р 3,. 0,2 -Гз-(1-окс ймино)-этил-4-(3-хлор-2-окси)-пропоксиД-фенил-К -метилмочевины вводят во взаимодействие со смесью 2 мл трет-бу тиламина и 2 мл воды в течение 16 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают аналогично предыдущим при мерам. Выход Ц (1-оксимино)-этил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиТ-фенил-М -метилмочевины со тавляет 0,2 г (89,4% от теоретическо го) ;т.пл. 104-106С. Исходное соединение получают следу ющим образом. 1,3г | -1 3-ацетил-4-(2,3-эпокси)пропоксиД-фенил-N-метилмочевины смешиваиот с 0,4 г гидрок сил амин гидрохлоРИДОМ ( в 3 мл воды ) и оставляют реагировать в течение .18 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой, встряхивают с уксусным эфиром, органическую фазу высушивают над безводным NajSO и выпаривают в вакууме. Выход 0,8 г. Путем растирания с ацетоном из этого остатка получают кристаллическую Ц (1-оксимино)-этил-4-(3-хлор-2-окси)-nponoKcnJ-фенил-К - ieтилмочевину; т.пл. 147-151°С. , П р и м е р 4. 1,0 г , (1-ОКсимино)-этил-4-(3-хлор-2-окси)-пропоксиД-фенил-)J-диметилмочевины вводят во взаимодействие с 5 мл втор-бутиламина и 5 мл воды в течение 23 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, маслянистый остаток смешивают с ацетоном, оставляют на ночь при комнатной температуре, добавляют немного этанола и полученный кристаллический о.садок отсасывают. Выход N (1-окс-имино)-этил-4- (3-втор-бутиламино-2 -окси)-пpoпoкcиJ-фeнил- N -диметилмочевины составляет 0,45 г (40,5% от теоретического);т.пл. фумарата 192195С. Пример 5. 1.85 г М - 3-1-оксиминопропил-4-(2,3-3покси)-пропокси -фенил- -диэтилмочевины растворяют в смеси 10 мл этанола и 10 мл воды, смешивают с 2,02 г трет-бутиламина и кипятят 30 мин. Растворитель затем отгоняют, остаток смешивают с водой,подкисляют 1н. НС2, многократно встряхивают с этилацетатом, водный раствор подщелачивают 1н. i аОИ и снова экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над , фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме. Выход (1-оксимино)-пропил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-N -диэтилмочевины составляет 1,45 г (64,5% от теоретического). Из основания в ацетоновом растворе благодаря добавке фумаровой кислоты выкристаллизовывается фумарат; т.пл. 210-212С., Пример 6. 1,0 г 3-1|.( 1-оксимино)-этил-4-(3-хлор-2 кси)-nponoKCHj-анилина вводят во взаимодействие с 4,0 мл трет-бутиламина и 3 мл воды в течение 7 ч, избыточный амин отгоняют в вакууме, остаток многократно экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу сушат над без водным N в Од и сгущают в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуется после растирания с эфиром. , Выход з(1-оксимино)-этил-4-(3- -трет-бутиламино-2 кси)-пропокси2-анилина составляет 0,95 г (83,2% от теоретического) 7з: .пл. (из ацетона) 138-140С. . . 0,5 г полученного З-l-оксимино)- -этил-4- (3- трет-бутиламино 2 кси) пропоксианилина а 5 мл пиридина, смеши вают с 0,25 г хлорангидрида дивтилкар баминовой кислоты и Оставляют взаимодействовать в течение 48 ч при комнат ной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме., остатокf растворяют в во де, экстраги15уют уксусным эфиром, органич.ескую фазу сушат над безводным и и 1)0 , растворитель отгоняют в вакууме. Выход N (1-оксимино)-этил-4-(3 трет-бутиламино 2 окси)-пропоксиц-фенил- N-диэтилмочвЕИНы составляет 0,3 г (45% от теоретического). Из полученного ос.н9вания обычным способом можно получать фумарат;т.пл. . . . , Исходное соединение ползчают следу ющим образом. ч 3,0-г 3--ацетил 4-(3-хлор-2-окси) -пропоксианилина в 30 мя метанола сме шивают с 2,55 г гидроксиламингидрохло рида в 3 мл воды и оставляют взаимодействовать в течение 17ч при комнат ной температуре. Метанол затем Отгоня ют в вакууме, остаток смешшвают с ГОм воды, прозрачный раствор подщелачивают 9,0 мл 4 н.раствора едкого натра, выделившееся основание засевают кристаллом - затравкой и спустя некоторое время отсасывают образовавшееся кристаллическое вещество.. Выход 3- 1-оксимино)-этил-4(З-хлор-2-окси)-пропок сианилина составляет 2,45 г (76,9% . от теоретического) ,-т.пл. (из смеси этанол/эфир) 114-117с. Пример 7. О,5 г полученного согласно примеру б. 3-(1-oкcиг 1инo) - -этил-4(3 тpeт-бyтилaминo-2.. -пропоксй -анилина в 20 мл абсолютного этанола вводят во взаимодействие с 0,22 г фемилизоцианата в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в в.акууме, остаток растворяют в ацетоне, смешивают с рассчитанным количеством фумаровой кислоты, сгущают и настаивают с эфиром. Образовавшийся кристаллизат экстрагируют этанолом в точке кипения и нераст.ворившугося часть отсасыв-ают. Вдлход М - ( 1-оксимИнО) -этил- (3-трет -йутиламино-2-оКси) -nponKCKj-фенил-Х-феннлмочевинофумарата составляет 0,35 г (43,8% от теоретического);т.пл 167-170®С. Аналогично примерам .- получают следующие роединения: . -рЗ-{ 1-ОКСИМИНО) -этил-4- (3-трет- -бутиламиио-2.кси) -про покси -фенил- - -диметилглочевину; т.пл. гидрохлори да 205 -211 С;, }{ (1-оксимино)-этил 4- (3-трет-бутилаг1тано-2 окси)-пропок.сиД-фенил- Н-тетраметилен-(1,4)- мочевину)т.пл. S5-i88 C;, , i (1- жсймино)-этил-4-(3-третбутиламйно-2-окси) -пропокси )J - -фенилJi-пентаметилен-(1, 3)- мочевин у; т .пл. умарата 170-17З С; Ы (1-оксимино)-этил-4-(3-изопроиламино-2 кси) -nponoKcnJ-фенил-Кдиметилмочевину; т.пл. фумарата 175178°С,- ,. , N (1-ОКСИМИНО)-этил-4- (3-трет- утиламино-2 кси) -пропокси -фенилмоевину; т.пл. фумарата 217-220 0, N - Пз-(-ОКСИМИНО)-этил-4-{3-трет- yтилaминo-2 кcи)-пpoпoкcиJ-фeнилW-этилмочевину;т.пл. IQQ-llO Cjg N -{З- (1-ОКСИМИНО) -этил-4- С(З, 2-оксиетилпропилф)-амино-2 -окси)J -пропокcHj-фенил-Н -диметилмочевину; т.пл. 171-17б1С;, Т -|.3-(1-бутоксимино)-этил-4-(3-тpeтбyтилaминo-2 кcи)-пpoпoкcи -фeнилЫ -диметилмочевину;т.пл. фумарата 1бЗ-;16бС; . Ц (1-ОКСИМИНО)-этил-4-(3-трет-, утиламино-2-окси)-пропоксиД-фенил-N дипропилмочевину;т.пл. фумарата 1631,6бС:,, У-L3-(1-ОКСИМИНО)-этил-4-(3-трет- , -бутиламино-2- кСи) -продокси -фенил-Н втор -бутилмочевину;т.пл. фумарата 225-228°С; Н - 3-( 1-ОКСИМИНО)-этил-4-(3-т рет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-N-н-бутилмочевину т,ял. 93-95 G, SJ (l-оксимино)-этил-4-(, бутиламино-2-окси)-пропокси |-фйнил-У-трет-бутилмочевину; т-.ПЛ-.. фумарата 222-225С;, , N (1 рксимияр) -зткл-4-(3-трет-бутиламино-2 окси) - пропокси -фенил-W -фенилдибутйлмочевину;т.пд. фумарата 171-174 0 ./ W -{з-(l-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ -фенил-, -ji/-изопропилмочевину; т.пл. 87-90 С; ( 1 метоксимино)-этил-4-(3трет-бутиламино-2 кси) -пропокси }-фенил- -диметилмочевину;т.пл. Фумарата 1бЗ-1б7 С;,., Ц (.1--ОКСИМИНО) -этил-4- (3-трет-бутиламино- кси)-пропокси -фенил- -W-метил- V-изопропилмочевину; т.пл. 145-148 0; S - L3-f l KCHMHHo) -этил-4-(3-трет- бУТИламино-2-оксиf-nponoKCHj-фенил-W -метил-М-бутилмочевину; т .пл. фумара та 137-139°С; И (1-оксимино) -этил-4-(3-трет- . -б тиламино-2 окси) -пропокси -фенил- -1-метил-Н -этилмочевину; т.пл. фума рата 212-2 16 с N -1.3-(1-ОКСИМИНО)-этил-4-(З изопро-- пилалшно-2 кси) -пропоксиД-фенил-Ц - -диэтилмочевину;т.пл. 127-128С; W (1-бензилоксимино)-этил-4-{3-трет-бутиламино-2- кси) -пропркси -