Способ получения производных феноксипропиламина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C93/06 

водород или алкил алкил С, -С, бензил, феводород, алкил С нил или циклогексил или R и Rj вместе двухвалентный, в данном случае разветвлен ный углеводородный остаток с атомами углерода в основной цепи, причем один или два из этих атомов углерода могут быть замещены кислородом, серой или азотом; R, водород, алкилС -С или фенилу i-Ci, ЦИКЛО Rg- разветвленный алкил . 3 аклил С 5 X - кислород или группа N . причем п случае, когда X - кислород, может быть водородом; RJ - водород, низший алкил или низший аралкш, а также их солей. Предложенный способ заключающийся в том, что производные угольной кислоты или тиоугольной кислоты общей формулы 1Щ-СО-У «:LC-., 6сНхС11(он)С112-8ННз где Y - алкокси- или алкилтиогруппа, содержащие до 4 атомов углерода, фенилоксиили фенилтиогруппа, бензилокси-, бензилтио группа; 1, R и X имеют указанные значония, подвергают взаимодействию с аминами обш формулы Ш где R. и R.ji имеют указанные значения, пр температуре от ком11атной до температуры пения реакционной смеси в присутствии полярного растворителя такого, как низшие ал фатические спирты. Можно также использовать смеси этих растворителей с водой. Соединения общей формулы (I ) выделяют из- реакционной смеси обычным образом в виде оснований или соли. Соединения общей форм:улы ( Г ) выделяют в виде соли с дикарбоновыми кислотами, как фумарат, оксалат или секцинат, а также в виде фармацевтически совместных солей, как гидрогал гениды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, цикло- гоксилсульфаматы, татраты и цитраты. Соединения формулы общей ( имеют ас симетрнчный атом углерода, поэтому они существуют в виде рацематов или в виде оп тически активных форм. Разделение рацемат на оптически активные формы провод ят обы ным образом, например путем образования диастереомерных солей с оптически активны ми кислотами, например винной кислотой, ка фаре ульфокцслотой и т. д. Пример 1. 1,0 г гидрохлорида ф«;.ии;; вого эфира N - 3-ацет .л-4-( 3 -трет-оутиламино-2 -окси)-пропокси2-фенилкарбаминовой кислоты растворяют в 25 мл смеси этанолвода (1:1), добавляют 0,37 г i-иламина и оставляют стоять в течение 21 ч при комнатной температуре. По окончании реакции в вакууме отгоняют спирт, водный остаток несколько раз экстрагируют путем встряхивания с хлороформом, органическую фазу сушат с сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Масляный остаток настаивают с эфиром, отсасывают образующийся кристаллизат, промывают эфиром сушат и получают 0,7 г (80,7%) N - 3-ацетил-4-( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси -фенил- W -диатилмочевины, т. пл. 110-112 С. Исходный продукт - гидрохлорид фенилового эфира W t-3-ацетил-4-( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси2-фенилкарбаминовой кислоты получают следующим образом. 1О,0 г 3-ацетил-4-(З-трет-бутиламино-2 )-пропоксианилина растворяют в 1ОО мл пиридина, добавляют 7 г фенилового эфира карбаминовой кислоты и оставляют стоять в течение 3 дней при комилтиой т- мпературе. Затем прозрачный раствор концентрируют в вакууме, масляный остаток поглощают в 20 мл ацетона, затравливают, медленно смещивают с 20О мл воды, осаждающийся кристаллизат отсасывают, промывают смесью ацетон-вода. и сушат над пятиокисью фосфора т, пл. 176-ISO C (из ацетонитрила). Пример 2. 0,20 г гидрохлорвда фенилового эфира К - ацетил-4-( 3 -трет-бу тиламино-2 -окси)-пропоксиД-феиилкарбами11о- вой кислоты растворяют в 4 мл смеси этанол-вода (1:1), добавляют О,1 г пиперидина и оставляют стоять в течение 19 ч при комнатной температуре. Спирт отгоняют в вакууме, водный раствор затравливают кристаллами, добавляют немного эфира, образующийся кристаллизат отсасывают, сушат и получают 0,15 г (83,6%) N - 3-ацети/ь-4-(3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропоксиД-фенил- N -пентаметилен-(1,5)-мочевины, т. пл. 132-135°С. Пример 3. 0,4г гидрохлорида ф&7 нилового эфира N - 3-ацетил-4-( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси7-фенилкарбаминовой кислоты растворяют в 8 мл смеси этано.1-аода (1:1), добавляют 0,18 г анилина и нагревают 60 мин при перемешивании до кипения. Затем спирт отгоня1от в ва;кууме, водный, раствор подшелачиоают 1 н. раствором едкого натра, затравливают кристаллами, осаждающийся кристалл и отсасывают, промывают затем водой и эфиром И получают 0,35 г (95,6%) К - з ацетил -4( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропок сиД-фенил- Н -фенилмочевины, т. текучести 159-164°С. П р и м е р 4. 0,5 г этилового эфира Ц- З-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино 2 -окси)-nponoKCHj-фенилкарбаминовой кислоты нагревают до кипения в 20 мл пиперидина 24 ч. Затем избыточный пиперидин отгоняют в вакууме, остаток растирают с эфиром при доба элении небольшого количества аце- тона, образующийся кристаллизат отсасывают, промывают смесью эфир-ацетон и полу чают 0,3 г .(54,1%) Н - 3 -ацетил-4-(3 -трет-бутиламино-2 Окси)-пропокси2 фенил-N -пентаметилен-(1,5|-мочевнны1 т.пл 132-135 С (из а71етэна-эфира), Исходный продукт - этиловый эфир f 3 -ацетил-4-(3 -трет-6утиламино«2 окси)- -пропокси - енилкарбаминовой кислоты получать аналогично фениловому эфиру следующи образом, 5,0 г 3-ацетил 4-( 3 -трет-бутиламиНО--2 -окси)-пропокси-анилина смешивают в 5О мл пиридина с 2,4 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при 8О°С. Затем пиридин от гон$яот в вакууме, кристаллизующийся остаток растворяют в ЗО мл юды, подщелачивают едким натром, высадившийся кристаллизат отсасывают, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора. Выход 6,2 г (98,8%), т. пло 148-152°С (из этанола). Пример 5о 2,0 г бензилового эф ра N - з ацетил-4-( 3 -трет пшамино-2 -«окси)-пропокс1Г фенилкарбаминоБОй кис лоты (полученного из соответствующего аяк линосоединения с бен зил овым эфиром хлорму равьиной кислоты, т. Ш1, гидрохлорида-172- ) и 20 мл пиперидина нагревают до кипения при перемешивании в течение 9,5 ч Затем в вакууме отгоняют избыточный пипе ридин, масляный остаток поглощают эфиром затравливают кристаллами и для полной кри таллизадии оставляют стоять при комнатной температуре. Выпавшую в осадок М тил-4-( з-трет-бутиламино 2 -оксн)-пропок сид- фенил-W -пентаметилен-( 1,5)-мочевину отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 0,85 г (44,9%), т. пл, 132-135°С Пример 6, 3,0 г 3 ацетил-4-(3 рет-бутиламино-2 -окси) -пропокси -анилин растворяют в 15 мл пиридина, добавл51ют 2,4 г хлорида S -фениловрго эфира монотиоугольной кислоты и перемешивают 1 ч при дО°С. Затем в вакууме отгоншот растворитель. Полученный сырой тиофениловый эфир W -Гз-ацетил-4-(3 -трет утилами|но-2-окси)-пропокси2-фенилкарбаминовой КИСЛОТЫ растворают. в ЗО мл этанола и 15 млводы, добавляют 7,8 г диэтнламина и оставляют при комнатной температуре в течение 23 ч. Затем спирт отгоняют в, вакууме, водный раствор подшелочивают едкиь. гатроц, несколько раз экстрагируют при встряхивании с метиленхлоридом, органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют при растирании со смесью ацетон-эфир. Полученную Ч -| 3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламиво«2 -окси)-пропокси -фенил- -диатилмочевину отсасывают и промывают смесью ацетон-вода. Выход 2,15 г (52,9%), т.пл. illD-li2°C.., П р н м е р 7. 1,ОЗ г фенилового эфира М (1 -оксимино)-этил-(з трет-бутиламино 2 -окси)пропокси2 фенилкарбаминовой кислоты, полученного путем взаимодействий фенилового эфира К - З ацетил-4( 3 Трет-бутиламино-2 -OKCH)-nponQKcuj-феннлкарбаминовой: кислоты с гидрохлоридом в смеси метанол-вода, смешивают .с О,76 г пиперидина и 4 мл воды в течение 17 ч при комнатной температуре. Затем в .вакууме отгоняют растворитель, остаток сме;шивают с водой, эа.тр а;вЛиЬают кристаллами, ;кристаялизат отса сывают, промывают водой, сушат над пятиокисью фосфора и получают О,8 г (86,0%) Н - 3-(l-oкcиминo)этил-4- (З-трет-бутиламино-2-окси)-пропокCfiJ-фенил- N -пентаметилеН( 1,5)-мочевины, т. Ш1. . Пример 8. 1,ОЗ г фенилового эфира Я - 3-(1 -оксимино)-этил-(3 -трет -бу- тиламино-2 -окси)-пропокси7-фенилкарбамиНОВОЙ кислоты, полученного путем взаимодействия фенилового эфира М 3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокс1у-фенилкарбаминоаой кислоты с гидрохлоридом гидроксиламина в метанольном растворе, смешивают в 10 мл этанола и 5 мл воды с 0,81 г диэтиламина и оставляют при комнатной температуре Б течение 20 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток подщелачивают 1 н. раствором едкого натра, выпавшее в осадок основание экстрагируют уксусным эфиром, а органическую фазу перерабатывают как обычно, получают 0,85 г (94.15%) V (1-оксимино)-этил-4-(3 -трет-бутиламино-2 -окси)-прат окс11 фенил- 1 -диэтнлмочевины, из которой путем растворения в ацетоне и смешения с ацетоновым раствором фумаровой кислоты получают кристаллический фумарат, т. пл. 209-212°с. Аналогично примерам 1-6 получают следующие соединения.

Соединение

X - З-ацетил-4-(3 -изопропиламино-2 -окси)-пропокси}-фенил- )( -диметилмочевина

N - 3-ацети; -4-(3 -изопропиламино-2 -юкcи пpDокси -фенил- N -диметилмочевина

X -Гз-ацетил 4-(3 -трет-бутиламин(-2-окси)-пропокси -фенил- N -метил- М-этилмочевнна j

V(-ЦЗ-ацвтил-4-{ 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси |-фенил- N -мостил- N -бутилмочевина

W 3-вцётид-4-(3 - рет- утиламино-2-окси)-пропокои -фенил- -ди-«-бутилмочевина

N - Э-ацвтип-4-( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-проокси -фенил- М -ди-н-пропилмочевина

Ц - з-ацетип-4-1|3-( 2 -циaнпpoпил-2 -aминo)-2 -оксиД-пропоксиУ-фенил- -диэтилмрчевина

1J- Э-ацетил-4-( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси -фенил-Nтетраметилен-( 1,4)-мочевина

о, .

W - 3-ацетил-4-.( 3 -тре1 -буТиламино-2 -окси)-пропокси1 фенилмочевина

N- з-ацетил-4-( 3 -трет-бутиламино-2 окси)-пропокси }-фенил- N -метилмочевина

К -| 3-ацетнл-4-( 3 -тр)ет-бутиламино-2 -окси)пропоксиТ-фенил-N -диметилмочевина

N - з-ацетил-4-( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)11ропокси -4внил-N-этилмочевина

К -Гз-ацетвл-4-( З-трет-бутиламино-2 -окси)щюпояси -фенвш-К -изопропилмочевина

||(-Гз-аиетил-4-(3 -трет-бутиламинс -2 -окси)1фопокси)-феяия-Nf-бутилмочевина

Ц .з-ааетш1- 44 3 -трет 1 утиламнно-2 -окси)пропохсн -фенил- N -втор-бутилмочевима

М- Э-адетил-4-( 3 -трет утиламино-2 -окси)пропоксиД-фенил- Н -трет-бутилмочевина

Т. пл, (°с) «основания или соли

103-107

80-83

9О-93

84-86

81-83 (из эфира) 113-115 (из метанола-воды)

83-86

89-92

Фумарат al 8-220

Й дрохлорид 95-197

132-134

121-122

Фумарат 196-198

87-9О

126-129

8О-82

123-125

Соденинение

V -Гз пропиони/ -4-( 3 -трет-бутиламинс -2 -ькси)про покс -фенил мочевина

|- 3-пропионил-4-(з-трет-бутш1амино-2 -окси)-Фумарат

пропокси -фенил-N -метилмочевина

N - з-пропионил-4-( з-трет бутиламино-2 -окси)пропокси -фенил- W -диэтилмочевина У-Гз-пропионил-4-{ 3 -трет-бутиламино-2 пропоксиТ-фенил-М -диметилмочевина

-Гз-пропионил-4-(3-трет-бутш1амино-2 -окси)-Фумарат

пропоксиЛ-фенил- 44 -тетраметилен-( 1,4)-мочевина2О8-211

и -Гз-пропиони -4-( 3 -трет-бутиламино-2 -окси)-Фумарат

покси -фенил- К -3 оксаипентаметилен-( 1,5)-мочевина193-195

пропокси

V -| з-бутирил-4г( 3 -трегг-бутиламино-2 -окси)пропокси -фенил- Я -пентаметилен-(1,5)- мрчевина

.: ,V - 3-фениладетил-4г-( 3 трет-бутиламино-2 -окси)пропокси -фенил- N -пентаметилен-С 1,5)-мочевина

Н- з-бензои№-4-(3 -трет-6утиламино-2 -оксн)пропокси - нил- N -пентаметвпе№-( 1,5)-мочевнна

| -Гз-ацети№-4-( 3 -трет -бутиламино-2 -окси)поксиТ-фенил- М-метил- N -изопропилмочевина

пропокси

N 3 -трет-бутиламино-2 -оксн)-Фумарат

1Чэопокси -фенил-N-этил- - -пропилмочевина176-173

К-ЦЗ-бутири -4-( 3 -трет-бутви1амино-2 -оксн)пропокси -феннл- N -диэтилмочевина56-58

Н -,3-адетн/н-4-( 3 -трет-бутш1амино-2 -вкcн)lПoкcиJ-фeнил-N -метил- N -бевзилмочевина

фОПОКСИ

Аналогично гфимерам 7 и 8 получают следующие соединения.

Соединение

VI ( l -оксимино)-этил-4-( 3 -трет-бутиламино2 1юкси )-проп оке tTj-фенил- U -яиметилмочевина

)t э-(1-оксимино)-этил-,4-(3 -трет-бутиламино2 -о&си)-пропокси -фенил- Н-тетраметилен-(1,4)мочевина

lO

Т, пл. ( с) основания или их соли

Фумарат 2О4-2О7

134-136

107-109

Фумарат 167-170

117-118

12О-125

1О5-107

121-123

-О

Т. пл. (С; основания или их соли

183-187

185-188 окси)-Фумарат

11

Соединение

,Ч )-8ТИЛ 4-( 3 изопропиламино. 2 окси)-г ропоксиЗ-феннл- N -диметилмочевниа

и -L3--( 1 -оксимино)-этил 4( 3 -трет-бутил

J -ок1сн)-пропокси2-фенилмочевина

амнно-2

||-ЦЭ-(1 -оксйМ1Шо)етил-4-(3 -тре-г-бутиламино-2окси)-пропокси2--фвнил- W-метилмочевина

.N-|;3-(l -оксимино)-втш174( 3 трет- утиламино2 -окси)-гфопокси7-фенил- W -этилмочевина

/ W 1,3-(1 оксвмино)этил-4-( 3 -втор-бутиламино2- -юкси)щзопокси -фенил М диметилмочевина

N ГтЗ-С 1 -ои;имино)-9Тил 4-Тз(2-оксиметилпр(1-2 -амнно)-2 -окси7-1Ч)опоксй1-фенил N -диметилпилмочевина

К ( 1 -бутокснмино)( 3 трет-бутилfflp-2-окси)-пропокси |-фенил- N -диметилмочевина

амш1р 2

Ц ( 1 -оксимиво)-этил-4-{ 3 -трет-бутвламино2 -оксв)-пропоксиД-фен0л Н-йипропилмочевина

-окснмйно)--«ти,4( 3 -трет бутиламино2 окси)-пропокси -феннл-N -втор-бутЕлмочевина

W -L3( 1 окснмино)-9Тил-4-( 3 -трет утиламино2 -oкcи)-пpoпoкcиJ-фeнил- N -бутилмочевнна

. N Гз-( 1 -оксимино)-этил-4-( 3-трег-бутиламино2 -окси)пропокси |-фенил-М -бутилмочевина

Л 3-(1 -оксимиыо)-9Тил-4-( 3 -трет-бутиламино2 -окси)-пропокси2-фена1 - W-дибуцшмочевина

/N (1 оксимино)«-этил-4-( 3 -трет-бутяламино2 -окси)-про1гоксн|-фенил-М -изопропилмочеввна

J (l -метоксимино)-втрл-4( 3 -трет-бутшшми2 -окси)-продокс1 -фенил- N -диметилмочевина

Ц -ЦЗ-(1 -окснмино)-9Тил-4-( 3 - ет-бутиламино2 -окси)пропокси -фенил-М -метил-N -иаопропилмочевива

М цЗ-С 1 -гвдро1ссимино)-9Т1ш-47Ч З-трет- утил1ШО--2 -оксн)-.пропокси2-фен1ш-1|/.метнл- X-бутил

aMRiio-2 мочевина

12

Т. пл. ( С) основания или их соли

Фумарат 175-178

Фумарат 217-22О

10Ф.106

108-110

Фумарат 192-195 (разл.);

174-176

Фумарат 163-166

Фумарат

Фумарат 225-228

93-95

Фумарат 222-225

171-174

182-191

Фумарат

145-148

Фумарат 137-139

13

Соединение

(1 -(жснмнно)-этил-4-{ 3 -трет-бутил- амино-2 -окси)-пропокс у-фенйл- N -метил- N этилмочупиаа

)(1 -окснмкно)-этил-4-( 3 -изотфопиламино-2 -окси)-пр01юкс1:Т-фенил- N -ДИЭТИЛМОЧР-

(1 -бензилоксимило)-эгил-4-(3 -трет- бутиламин)-2 окси)- тропокси2 фенил- Ц -диметилмочевинм

(l -оксимино)-метил-4-( 3 -трет бутнламино-Z -окси)-пропокси1-фенил- N -диметилмо-

чевина

М -оксимино)-метил-Ф-( 3 -трет-бутиламлно-2 -окси)-пропокси -фенил- N -диэтцлмочевнна

(1 -оксимино)-пропил-4-( 3 -трст-бутилaMitno-2 -окси)-пронокси -фенил- N -диэтштмочеиина

(1 -оксимино)-этил-4-( 3 -трет-бутилагх;ии,-2 -окси)-nponoKcuJ-tj)ftiiV a- N -дипронилмочевнна

У -|,3-(1 -.Ксимино)-путил-4-( 3 -трет-бутиламин;.-2 )-пропокс1Г|-фенил- Ы -диэтилмочевина

г

(1 -окг.имино)-пр:ог1ил-4-( 3 -трет-6 -тиламино-2 -окси)-пропокси7-4 юнил-М -пентаметилен(1,5)-мочевння

|-L3-(1 -окспмиио)-пропил-4-{ 3 -трет-бутил- амино-2 -oKCii)-nponoKciiJ-фенил- }{ -диметилмйчевина

(l -1 идроксимино)-бутил-4-( 3 -трет-бутял- амино-2-окси)-пропокси -фенил- N -пентаметилен(1,5)-мочевина

.(l -оксимино)-этил-4-( 3 -трет-бутиламино2 -окси)-пропокси|-фенил- N -фенилмочевина

N (1 -оксимино)-этил-4-( 3 -тоет-бутиламино- 2 -окси -прсгюкси -фенил-М-метил-М-циклоген- силмоч&вина

14

Т. 11Л. (С) основания или их соли

Фумарат 212-216

127-128

Фумарат 164-1 67

169-172

158-161

21О-212

Фумарат 2О5-206

Фумарат 178-180

фумарат 156-158

86-88

Фумарат 148-150

1О5-108

Фумарат 166-168 Формул иаобретения Способ получения производных фенокснпроггиламино обшей формулы /«-, HH-CO-W к/ , X осНгСн(он) где R - водород или алкил С. RI - водород, алкил С,-С, бензил, фе НИЛ или циклогексил или R к R.. вместе двухвалентный, в данном случае разветвле ный углеводородный остаток с 4-7 углеродными атомами в основной цепи, причем один или два исз этих атомов могут быть замещены кислородом, серой или азотом; R- - водород, алкил или фенил; R - разветвленный anKvfn С.-С, циклоалквл , J X - кислород или группа W Ri причем в случае, когда X - кислород, R,, не может быть водо poaoMj R. - водород, низший алкил или низший аралкил; в также их солой, п т л и ч а ю in и и с я тем, что щюизводиые угольной и тиоугол.ной кислоты общей формулы HH-CO-Y ОСН;1СН(ОН) СНгТЛИВ; где Y - алкокси- или алкилтногруппа, содержащие до 4 атомов углерода, фенилоксиили феиилтиогруппа, бенпилокси-, бензилтиогруппл}2 Кз имеют указанпое значение, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы,. т я, где R и й| имеют указанные знднеиия щда температуре от комнатной до температуры кипения реакхшонной смеси в прж утствин rti лярного растворителя, такого как ниглкн алифатнческне спирты, с псюледунчинм выделением целевого продукте в свобиаиом nim« или в виде соли.