Способ получения производных феноксипропиламина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D295/195 C07C251/48 C07C273/18 C07C275/40 C07D295/18 

S, R f Й2 и Rg как указано выше, или их солей с гидроксиламином или его ПРОИЗВОДНЫГ4И общей формулы Ш NHj-O-R, где Е имеет вышеприведенное значение или с солями этих соединений, затем в том случае, когда водород, полученное соединение подвергают взаимодействию с производными карбаминовой кислоты общей формулы w Hal-CO-K i Rfгде Hal - галоген, R и й имеют выхиеуказанные значения, при комнатной температуре в при сутствии акцептора кислоты и полученные соединения формулы I выделяют в виде оснований или солей. Реакцию целесообразно проводить при комнатной температуре в полярном растворителе, например в смеси низшего алифатического спирта, таког как метанол или этанол, с водой. При этом лучше применять избыток гидроксиламина или его производного, Если иcxoдны И соединениями являются .соли соединений формулы щ , что является предпочтительньам, то целесо образно добавлять эти соли в виде во ного раствора к соединениям формулы i Если в качестве растворителя не применяется амин, то тогда соединение формулы I. образуется в виде соли и может быть выделено в виде соли или переведено в основание. Если соединения формулы П и сое динения формулы Ш применяются в виде солей, то рекомендуется работат в такой среде, которая связывает сво бодную кислоту, образующуюся из соли гидроксилар«1на формулы f . Протекание реакции не зависит от того, явля ется ли В5 в формуле П водородом или группой-СО-N :; J . ЕСЛИ Rg- вод род, то в ходе реакции должна образо ваться мочевинная группа. Это. достигается путем взаимодействия промежуточного продукта оксима или его эф ра общей формулы V o-tiH2-(H(oH) где fig, Bj и Кд - как указано выше, с производными карбаминовой кислоты формулы И . При использовании галогенидов карбаминовой кислоты формулы 5 реакцию проводят в присут ствии акцепторов кислоты, например. используют в качестве растворителя пиридин. Исходные соединения формулы П, которых 2 5 ® водород, ПОЛучают путем взаимодействия З-ацил-4-оксианилина с соответствующими замещенными галогенидами карбам1новой . кислоты или изоцианатами, что приводит к образованию производного мочевины, -в которое затем реакцией с эпихлоргидрином и соответствующим амином вводят боковую цепь пропаноламина. Если применяют исходные продукты формулы И , в которых не водород, а Rg - водород, то эти соединения могут быть легко получены из З-ацил-4-оксиацетанилидов путем взаимодействия с эпихлоргидрином и соответствующим амином (введение боковой цепи пропаноламина с последующим омылением амидной группы кислотой). При синтезе соединений, где R и R - водород, для образования мочевинной группы проводят взаимодействием с цианатом калия. Для получения соединений, содержащих в мочевинной группе один метильный или этильный заместитель, вследствие малой доступности соответствующих изоцианатов исходят ta3 З-ацил-4-оксиацетанилида и через соответствующие о-бензиловые эфиры получают З-ацил-4-бензилоксифенилизоцианаты, которые при взаимодействии с низшим алкиламином и последующем восстановительном отщеплении бензильной группы могут быть переведены в оответствующие соединения формулы j/, Для получения соединений ji , в которых Sj, - водород, целесообразно, исходить из 5-нитросалицилрвого альдегида, защищая альдегидную группу путем образования ацеталей, восстанавливая до соответствующего ацеталя аминоальдегида, проводя взаимодействие с соответствующим производным карбаминовой кислоты для введения мочевинной группы с последующим введением аминопропоксигруппы и освобождением альдегидной группы. Выделение соединений формулы I проводят обычным образом. Если они находятся в реакционной смеси в виде соли, то рекомендуется путем добавления щелочи перевести их в основания, которые могут быть выделены в свободном виде путем экстракции органическим растворителем. Основания затем могут быть переведены в соли. Соединения формулы I имеют асимметрический атом углерода. Поэтому они существуют -в виде рацемата и оптически активных форм.- Разделение рацемата на оптически активные формы может быть проведено обычным образом, например за счет образования диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами, например винной КИСЛОТОЙ. Пример1. 44,8 г гидрохлорида гидроксиламина растворяют в 90 мл воды, обрабатывают раствором 75,5 г -fЗ-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-N -диметил мочевины в 750 мл метанола и оставляют на 26 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакуу остаток переносят в 200 мл воды, об рабатывают 162 мл 4 н. NaOH , внося затравку, отсасывают выпавшее основ -ние, промывают водой и сушат Выход N (1-оксимино)-этил-4- (3-трет- бутиламино-2-окси) -пропокс -фенил- N -диметилмочевины 76 г (96 Т.пл. 183-187°С. 66 г полученного соединения сусп дируют при нагревании в 500 мл этанола, добавляю,т раствор 10,5 г фумаровой кислоты в 250 мл этанола и 150 мл воды, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме до 200 мл. К остатку медленно прибавляют 1000 мл ацетона, отсасывают выпавшие кристаллы, промывают ацетоном и эфиром и сушат в вакууме при 80°С. Выход фумарата 76,2 г (99,6%). Т.пл. 210212°С. Т.пл. гидрохлорида (получен из основания обычным способом) 208211°с., Исходную N - З-ацетил-4-(3-трет -бутиламино-2-окси) -пропокси -фенил-N-диметилмочевину получают следующим образом. З-Ацетил-4-оксианили подвергают взаимодействию в пиридино вом растворе с диметилкарбамилхлоридом при комнатной температуре и по лучают N -(З-ацетил-4-окси)-фенил-N -диметилмочевину, которую после отгонки пиридина, растворении в хлороформе и отгонки хлороформа выделяю в кристаллическом виде. Т.пл. 160162°С. После взаимодействия полученного соединения с эпихлоргидрином в водной щелочной среде получают N - з-ацетил-4- (2, 3-эпокси) -пропокси -фенил-N -диметилмочевину, т.пл. 98-102°С, которая при взаимодействии с избытком трет-бутиламина в водном растворе при комнатной температуре образует N - З-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-N-диметилмочевину, т.пл. 120-122 . K3, - Сз-аце тил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси) -про поксиЗ-фенил- М -диэтилмочевины, т.пл 1СГ5-109С, растворенным в 40 мл мета нола, добрвляют раствор 2,1 г гидрок силамина, гидрохлорида в воде и выдерживают 20 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают 10 мл воды, добавляют 7,5 мл 4 н. NaOH, экстрагируют основание этилацетатом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетона. Выход N (1-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси}-фенил- Ч-диэтилмочевины.3,2 г ( Т.пл. 148-152°С. Из основания путем добавления рассчитанного количества фумаровой кислоты получают фумарат, т.пл. 209-212°С. Аналогичным обра9зом, как в примере 1 и 2, получают: N (-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутилам 1но-2-окси) -пропокси -фенил- N -тетраметнлен-(1,4)-мочевину, т.пл. 185-188 С, из N -ацетил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N -тетраметилен-(1,4)-мочевины, т.пл, 128-128°С N - з-(1-оксимино)-этил-4-(3 трет-бутиламино-2-окси) -пропокси -фенил- N -пентаметилен-{3,5)-мочевину, т.пл. фумарата 70-173°С, из N, - З-ацетил-4-(з-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-N -пентаметилен-(1, 5)-мочевины, т.пл. 131134СN (1-оксимино)-этил-4-(3-изопропиламино-2-окси) -пропокси}- фенил-N -диметилмочевину, т.пл. фумарата 175-178°С, из, N - 3 aцeтил-4-(3 -изoпpoпилaминo-2-oкcи) -пропокси -фенил-N -диметилмочевины, т.пл. 103-107°С (1-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенилмочевину, т.пл. фумарата 217220°С, из N |- з-aцeтил-4-(3-тpeт-бyтилaминo-2-oкcи) -пpoпoкcиJ-фенилмочевины, т.пл. 159-161°с, полученной из З-ацетил-4-оксианилина по реакции с цианатом калия,, N - 3-(l-оксимино)- этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пр9покси -фенил- N -метилмочевину, т.пл. 104106°С, из N - З-ацетил-4{3- трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенил-N-метилмочевины, т.пл. 132-134 С, полученной через З-ацетил-4-бенэилоксифенилизоцианат, т.пл. 45-47 С, т.ки.п.. 171-172 с/0,3 мм N - з-.( l-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропоксиД -фенил- N-этилмочевину, т.пл. 108llO C, из N - з-ацетил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-N-этилмочевины, т.пл. 131-133 С, полученной через З-ацетил-4-бензилоксифенилизоцианат; N - З- (l-оксимино) -этил-4- ( 3-втор-бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенил- N -диметилмочевину, т.пл. фумарата 192-195°С (разл.), из N - 3-ацетил-4- 3 -втор-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N -диметилмочевины, маслоI N -{з-(1-оксимино)-этил-4- з-(2-оксйметилпропил-2-амино)-2-окон -пропокси -фенил- N -диметилмочевину, т.пл. 174-17б с, из N ф-ацетил-4- з-(2 -оксиметилпропил-2 -амино)-2-окси -пропоксиj-фенил- N -диметилмочевины, масло N (1-бутоксимино)-этил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N -диметилмочевину, т.пл. фумарата 163-166С, из NI - з-ацетил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси)пропокcHj-фенил- N-диметилмочевины и гидрохлорида о-бутилгидроксиламина N - з-(1-оксимино)-этил-4-(3-трет-бу тиламино-2-окси) -пропокси - { енил-N -дипропклмочевпну, т.пл. фумарата, 163-166 С, из N - З-ацетил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N -дипропилмочеви ны, т.пл. 83-86°С (1-оксимино)-этил-4-(3-трет бутиламино-2-окси)-пpoпoкcиJ -фенил- N-втор-бутилмочевину, т.пл. фумарата,225-228°С, из N - З-ацети-л-4- (З-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси -фенкл- N -втор-бутилмочевиныЫ- 3-( 1-оксимино)-этил-4-(3-трет- бутиламино-2-окси) -пропокси -фенил- N-бутилмочевину, т.пл. 9395 С, из N - З-ацетил-4-(з-трет-бутиламино-2-окси) -пропоксиЗ -фенил- N-бутилмочевины, т.пл. 125-129с , N - З-(l-оксимино)-этил-4-( 3-тре -бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенил-N-трет-бутилмочевину, т.пл. фумаратр 222-225°С, из N - З-ацетил-4-( З-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси -фенил- N-трет-бутилмочёвины, т.пл 122-125 С (l-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси|-фенил- N-дйбутилмочевину, т.пл, фумарата 171-174с, из N - з-ацети -4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропо си -фенил- N-дибутилмочевины, т.пл 81-82®С,, (1-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламнно-2-окси)-пропокси -фенил- N-изопропилмочевину, т.пл, 189-191°С, из К - з-aцeтил-4-(з-тpeт-бyтилaминo-2-oкcи) -пропоксиЗ-фенил- N-иэопропилмочевины, т.пл, 87-90 с,, (1-метоксимино)-этил-4-(3 -трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N-диметилмочевину, т.пл. фумарата 163-167 С, N - 3- (1-оксимино) -этил-4-( 3-тре -бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ- фени - N-метил- к -иэопропилмочевину, т.пл. 145-148 С N (1-оксикшно)-этил-4-(3 - трет-бутиламиво-2-окси) -пропоксиЗ-фенил- Н -метил- N-бутилмочевину, т.пл. фумарата 137-139 С., N- З41-оксиь«но)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенил- N -метил- N -этилмочевину, т.пл. фумарата 212-2J6°C, Н- з-(1-оксимино)-этил-4-(3-из прЬпиламино-2-окси) -пропоксиЗ -фенил Iв -N -диэ.тилмрчевину, т.пл, 127-128 ,N -Гз-(1-бензилоксИмино)-этил-4 -(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокс -фенил-N -диметилмочевину, т.пл, фумарата 164-167°С N - 3-(l-оксимино)-метил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-- N-диметнлмочевину, т.пл. 169-172 С З-(1-оксимино)-пропил-4-(3-трет-бут иламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенил- N -диэтилмочевину, т.пл. фумарата 210-2 12°С ( 1-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенил- N -дипропилмочевину, т.пл. фумарата 205-2С6°С (1-оксимино)-бутил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N -диэтилмочевину, т.пл. фумарата 178у180°С N - з-(1-оксимино)-пропил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси -фенил- N -пентаметилен-(1,5)-мочевину, т.пл, фумарата 156-158°С (1-оксимино)-пропил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N -диметилмочевину, т.пл. 86-88°С I М- 3-(1-оксимино)-бутил-4-(3трет-бутиламино-2 окси)-пропокси -фенил- N -пентаметилен-(1,5)-мочевину, т.пл. фумарата 148-150с (l-оксимино)-этил-4-(3 -трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил- N -фенилмочевину, т.пл. 10510В°С ,, (1-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси -фенил- N -метил- N -циклогексилмочевину, т.пл. фумарата 166-1б8 С Примерз, 10,0 г 3-ацетил -4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси-анилина растворяют в 100 мл метанола, обрабатывают раствором 7,5 г гидрохлорида гидроксиламина в 10 мл воды и выдерживают 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве воды и обрабатывают 107,9 мл 1 н. NaOH , Выделившееся кристаллическое основание отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат, Водный раствор три раза экстрагируют этилацетатом и от объединенных органических слоев под вакуумом отгоняют растворитель. Кристаллизующийся осадок затирают в эфире и фильтруют под вакуумом. Оба кристаллических продукта объединяют. Получают 8,45 г (80.4%) 3-(l-гидроксиламино)-этил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропоксианилина, Т.пл, 138-140 С (ацетон) , 0,4 г полученного 3-(1-гидроксиламино)-этил-4-(З-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксианилина растворяют в 2,0 мл абсолютированного пиридина, добавляют 0,14 г диметилкарбамойлхлорида и выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, Растворитель из реакционной смеси отгоняют в вакууме, к маслянистому остатку прибавляют 2 мп воды и экстрдгируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход N -диметр- N з-(1 гидро Y i.j-jj силамино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиЗ-фенилмочевины 0,15 г (30,6%). Т.пл. (после настаивания с эфиром) 183-187°С. 3-Ацетил-4-(з-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксианилин, применяемый в качестве исходного продукта, может быть легко получен взаимодействием 3-ацетил-4-(3-хлор-2-окси)-пропоксианилина с трет-бутиламином в воднометанольном растворе. Т.пл. 117-118°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных феноксипропиламина общей формулы I ш1-Со-кС F-OR 0-СН.2-(1110НЬСН2- И-Вз где и - водород или неразветвленный или разветвленный алкил максимум с 10 атомами углерода водород, неразветвленный или разветвленный алкил максимум с 10 атомами углерода, циклопентил, циклогексил, бензил или фенил, или R и В вместе означаю двухосновный неразветвленный или раз ветвленный углеводородный остаток с 4-7 атомами углерода в основной цепи причем один или два иа этих атомов углерода могут быть замещены кислородом, серой или азотом; водород алкил максимум с 6 атомами углерода бенэил или фенил; разветвленный алкил с 3-6 атомами углерода, цианоалкил максимум с 6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерод 99 водород, алкил максимум с 6 атомами углерода или бензил, или их солей, отличающийся тем, что, производные 2-ацилфенокснрропиламина общей формулы -C-R2 O-Cll -CH.fOHJ-CHg-NH-TRj где fig- водород или группа-СО-N,,/ 5, К , fij и Rj имеют вышеприведенные значения, или их соли подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его производными общей формулы NH2 - о . где В имеет вышеприведенное значение,, или с этих соединений, затем в том случае, когда водород, полученное соединение подвергают взаимодействию с галогенидами карбаминовой кислоты общей формулы Hai-do-w J Rt в которой ИаК галоген; R и как указано выще, при комнатной температуре и в присутствии акцептора кислоты, полученные соединения формулы I выделяют в виде оснований или в виде солей. 2.Способ по п,1, отлича ющ и и с я тем, что взаимодействие с солью гидроксиламина или его производными проводят при комнатной температуре в среде-полярного растворителя. 3.Способ попп.1и2, отлич ающи и с я тем, что в качестве растворителя применяют смесь воды с низшим алифатическим спиртом. источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Австрии № 286963, кл. С 07 с 131/00, 11 .01.71.