Способ получения эфиров оксимов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C249/04 A61K31/15 C07C251/58 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ OKCI ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1ЛЮВ

1

Изобретение относится к способу получения не описанных в viHTepaType эфиров оксимов общей формулы I

C N-0-Cll2-CH2-NH2

(CH2U-R

где R-метоксильная, этоксильная, метоксиэтоксильная, метоксиметильная группа, цианогруппа, нианометильная группа

или атом хлора, или их солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения О-аминоалкилоксимов общей формулы Га:

щая до 8 атомов углерода или бензильная группа, R, - RS - атом галогена или алкильная группа, алкокси- или алкилтиогруппа, содержащая до 6 атомов углерода, бензилокспгруппа, -ОН, -NH -rpynna и т. д..

или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы Па:

R;

(, N- О-СИг Н.- N(

I I

I Кг

Н

Вз

где R, Ra, R,,, R.i, Rs и R« - каждый может быть водород, причем R-, и R могут быть метильной группой, Rj - алкильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная, алкилтиоалкильная, алкилсульфинилалкильная группа или алкилсульфонплалкильная группа, содержаподвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111а.

х-К.

-0-сн. - сн-14

г

где Rl-R.i имеют вышеуказанное значение, У-водород, карбоксиацильная, алкоксикарбонильная или бензоксикарбонильная группаШ Процесс проводят в среде соответствующего инертно|-о растворителя, такого как спирт, пиридин, диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре между комнатной и точкой кипения растворителя.

Использование известной реакции позволяет получить новые соединения, обладающие ценными свойствами.

Целью изобретения является способ получения новых эфиров оксимов общей формулы Т, обладающих улучщенными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы И.

СНз X /

(СНг)

где R имеет выщеуказанное значение,

Ri-атом кислорода, оксимная групна или алкилендиоксигруппа, например этилендиоксигруппа, подвергают взаимодействию с аминооксиэтиламиномформулы III:

H,N-О-СНг-CHg-NHs

или его солью в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс предпочтительно проводят в присутствии акцептора кислоты, например пиридина.

В качестве инертиого растворителя используют спирт, диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран или их смеси.

Пример 1. Гидрохлорид О-(2-аминоэтил)оксима 5-метокси-4-метилтиовалерофенона.

8 ммолей (1,9 г) 5-метокси-4-метилтиовалерофенона (т.пл. 44-45°С), 8,4 ммоля (1,25 г) дигидрохлорида 2-аминоэтилоксиэтила.мина и 4 мл пиридина нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч в среде 8 мл абсолютного эталона. После выпаривания пиридина и этанола в вакууме, остаток растворяют в воде. Раствор промывают петролейным эфиром и после этого прибавляют 15 мл 2 и. раствора гидрата окиси натрия. Затем проводят экстракцию тремя порциями диэтилового эфира по 40 мл. Эфирные экстракты промывают, последовательно 20 мл 5Vo-noro раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды. После сушки лад сульфатом натрии эфирный слой выпаривают в вакууме. Толуол выпаривают 3 раза (для того, чтобы удалить пиридин) и образовавгпееся масло растворяют в абсолютном этаноле. К этому раствору прибавляют эквивалентное количество 2н, спиртового раствора хлористого водорода. Затем этанол удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из этанола и диэтилового эфира (1:4). Температура плавления полученного соединения 112--113,5°С.

Пример 2. Фумарат (1:1) О-(2-аминоэтил)-оксима 5-этокси-4-метилтиовалерофенона.

Свободное основание этого соединения получают из 5-этокси-4-метилтиовалерофенона (т.пл. 62-63,5°G). Полученное масло растворяют в абсолютном этаноле и прибавляют эквимолярное количество фумаровой кислоты. После этого смесь нагревают до получения прозачного раствора и проводят кристаллизацию при температуре +5°С.

После отсасывания и промывания холодным этанолом продукт сушат на воздухе. Полученное соединение плавится при . 150-151,5°С.. ,

. Пример 3. Фумарат (1:1) 0-(2-аминоэтил)5 -оксима 5-(2-метоксиэтокси)-4-метилтиовалерофенона.

6, ммоля(1,8г) 5-(2-метоксиэтокси)-4-метилтиовалерофенона (т.пл. 39,5-41,5°С), 6,3 ммоля (0,94 г) дигидрохлорида 2-аминооксиэтиламина и 1 мл пиридина нагревают при 0 .температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч в 6 мл абсолютного эта.нола. Обработку ведут, как это было описано в примере 1, после-растворения образовавшегося масла в 20 мл абсолютного этанола прибавляют эквимолярное количество фумаровой кислоты. Смесь нагревают до получения прозрачного раствора, после чего этанол удаляют в вакууме. После кристаллизации из этанола и диэтилового эфира получают соединение, плавящееся при температуре 137,5-138,5°С.

Пример 4. 45 ммолей (6,3 г) 6-метокси-4-метилтиокапрофенона (т. пл. 53-56°С) 25,5 ммолей (3,8г) дигидрохлорида 2-аминооксиэтиламина и 10 мл пиридина перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре

5 вместе с 25 мл абсолютного этанола.

Зате,м реакционный продукт обрабатывают, как это описано в примере 1, и превращают в соль-гидрохлорид. После кристаллизации из последовательных количеств бензола и петролейного эфира (1:1) и ацетонитрила получают соединение, плавящееся при температуре 86-87,5°С.

Пример 5. Гидрохлорид О-(2-аминоэтил)-оксима 5-циано-4-метилтиовалерофенона.

4,3 ммоля (1,0 г) 5-циано-4-метилтиовале5 рофенона. (плавящегося при температуре 81 - 83°С), 4,3 ммоля (0,35 г) ацетата натрия, 12мл этанола и 1 мл воды пере.мешивают при комнатной температуре. После,, этого прибавляют 4,3 .ммоля (0,64 г) дигидрохлорида 2-аминооксиэтиламина и перемешивание продолжают

0 вести еще в течение 5 ч. Смесь после этого частично выпаривают в вакууме и разбавляют водой. Проводят экстракцию двумя порциями Диэтилового эфира и после этого прибавляют 4 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натрия. Проводят три экстракции хлористым метиленом, экстракты последовательно промывают водой, 5°/о-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфато.м натрия раствор выпаривают в вакууме, и толуол выпаривают 3 раза. Полученное масло растворяют в абсолютном этаноле. К раствору прибавляют эквивалентное количество 2 н. спиртового раствора хлористого водорода. Этанол удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола и диэтилового эфира (1:3). Температура плавления

5 .полученного соединения, составляет 123- 13 ГС.

Пример 6. Гидрохлорид О-(2-аминоэтнл)-ок - сима 6-циано-4 -метилтиокапрофенона. По способу, описанному в примере 1, получают соединение плавящееся при температуре 113-115°С. Исходным веществом служит б-циано-4 -метилтиокапрофенон (т. пл. 49,5-51°О Пример 7. Фумарат (1:1) О-(2-аминоэтил)-оксима 5-хлор-4-метилтиовалерофенона. По способу, описанному в примере 5, но с применением вместо хлористого водорода фумаровой кислоты, получают соединение, плавящееся при температуре 149-151°С. Исходным веществом служит 5-хлор-4-метилтиовалерофенон (плавящийся при температуре 87- 89°С). Пример 8. Фумарат (1:1) О-(2-аминоэтил)оксима 5- (2-метоксиэтокси) -4-метилтиовалерофенона. 7 ммолей (2,3 г) этиленкеталя 5-(2-метоксиэтокси) -4-метилтиовалерофенона и 7 ммолей (1,0 г) дигидрохлорида 2-аминооксиэтиламина нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч вместе с 10 мл метанола. Метанол выпаривают в вакууме и остаток растворяют в воде, после чего проводят два промывания диэтиловым эфиром. Прибавляют 3 мл б -ного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Экстракт промывают 5°/о-ным раствором бакарбоната натрия и водой. После этого раствор сушат над сульфатодм натрия и хлористый метилен отгоняют в вакууме. Остаток растворяют обычным способом в абсолютном этаноле и прибавляют эквимолярное количество фумаровой кислоты. Растворитель выпаривают. После кристаллизации из этанола и диэтилового эфира (1:1) получают соединение, плавящееся при температуре 136,5-138,5°С. Пример9. Фумарат (1:1) О-(2-аминоэтил)-оксима 5 - этокси - 4- метилтиовалерофенона. Опыт проводят аналогичным образом и получают соединение, плавящееся при температуре 149-151°С. Исходным продуктом служит этиленкеталь 5-этокси-4-метилтиовалерофенон Формула изобретения 1. Способ получения эфиров оксимов общей формулы 1 О- СНг- CHz-NHa №2)11-1 где R-метоксильная, этоксильная, метоксиэтоксильная, метоксиметильная группа, цианогруппа, цианометильная группа или атом хлора, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 (СНг) где R имеет выщеуказанное значение, R I - атом кислорода, оксимная группа или алкилендиоксигруппа, подвергают взаимодействию с аминооксиэтиламином формулы III HaN-О-СН г-СН2-NH2 или его солью в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до температуры ипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии акцептора кислоты. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Великобритании № 1205665, кл. С 2 С, 1970.