Способ получения аминоспиртов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C93/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОСПИРТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получе иия не описанных в литературе производных амитюспиртов, обладагащих фармакологическо активностью. Известны способы получения различпиых производ 1ых аминоспиртов, в .частности спо соб получения соединений, обладающих фармакологической активностью, общей формулы RXCHRj CHOHCHR N RjR. где R - незамещенный или замешенный фени К и R -водород ИЛИ аЛКИЛ| RJ и водород, алкил, алкенил, аралкил или NRj R. -гетероциклический радикал X - кислород или сера, или их солей, взаимодействием N -бензил- f-изoпpoпилaми ма с эпихлоргидрином. Цель изобретения - получение новых соединений общей формулы CH(OH)( где RJ -группы , RSO или RSO2, R которых R -линейный или разветвленный aJNкил СИУ ацетил или водород; RJ и Kj одинаковые или различные галоген, алкил Q, амино-, алкилйминоС - С, ацеламино-, карбоксил-, карбалкокСИ-, трифторметил- или алкоксигруппа 2 и R, могут быть также водородом, причем оба радикала могут быть одновременно водородом, за исключением случая, когда R -алкил Cj, Rд и Rj -водород и R алкил Cj- R -водород иди алкял С - К и Rg одиншсовые или различные - водород, алкил Cj - Cg, кото1№1й может быть замещенным, диклоалкил С, алкенил или QJ- С или гетероциклический рашткал или гетероциклический замешенный или незамешенный радикал, или их солей. Предлагаемый способ заключается в том, что в соединении обшей формулы где RI Rgимеют указанные значения, вос станавливают карбонильную группу одним из известных способов, например с помощью каталитического гидрирования в присутствии никеля Ренея с послеоующим выделением целевого продукта обычным способом в виде свободного соединения или солей, таких как хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, малеаты и др. Целевые соединения содержат один или несколько асимметричных углеродных атомов, вследствие чего такие соединения мо-. гут существовать в виде оптически активных изомеров, рацематов и диастереоизоме- ров. Воссаановление соединения обшей формулы (Л) проводят обычным путем, как правило в среде растворителя, например метилового или этилового спирта, при нормальном или повышенном давлении. Пример. 1-(3-метил-4-метилтио- фенип)-2-ТРет.-бутиламинобутанол. А, К 16О г хлористого алюминия в 65О мл хлороформа прибавляют 128 г хлористого бутирила, затем постепенно при О-5 С в реакционную смесь вводят 138 г 1-метил-2-метилтиобензола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и выливают в смесь соляной кислоты со льдом. Затем экстрагируют серным эфиром, сушат серно кнслым магнием, выпаривают и подвергают остаток вакуумной дистилляцноннсй перегонке, получая 166 г {80%) З- етил-4-метилтиобутирофенона, т. кип. 132-137 С/ /0,1 мм рт. ст., т, пл. С. Б. К 165 г З-метил-4-метилтиобутиро. фенона в 500 мл безводного серного эфира постепенно прибавляют при постоянном пере мешивании 128 г брома, при этом подпержнвая температуру 1О С, После завершения реакция температура поднимается до комнат ной, затем смесь обрабатывают 100%-ным водным раствором кислого углекислого натрия до полного обесцвечивания органической фазы, сушат с использованием сернокислого натрия и удаляют растворитель выпариванием в вакууме, получая 16О г (71%) З-метил-4-метилтио-л-бромбутирофенона, т. пл. 86,5-88,5°а . К8,64г 3-мегип-4-метиптио i- -бромбутирофенона в 100 мл безводного ацетонитрила прибавляют ,8,76 г трЕТ-бутйламина перемешивают 24 ч при комнатной температуре, вводят в смесь 200 мп серного эфира и отфильтровывают бромгидратстреш- бутиламина, который промывают серным эфиром. Затем органическую фазу промыва ют водой, сушат сернокислым магнием, вы- паривают в вакууме и получают красное маслоподобное вещество, которое направл$пот на последуклцую операцию. Г. В полученнь1й раствор в 100 мл метилового спирта постепенно добавляют 2,3 г .боргидрида натрия при перемешивании и 10 С. Затем перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, остаток извлекают водой, экстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым магнием и пропускают непрерывный поток сухого газообразного хлористого водорода, получая хлоргидрат. Целевого продукта получают 4,9 (51%), пробу которого многократно перекристалл зовывают в смеси метилового спирта с серным эфиром. Т.пл. очшценного вещества 235-237°С. НайД8НО,%: С 60,25; Н 8,80; N 4,21 Вычислено,%: С 60,45; Н 8,88; N 4,41 П р и м е р 2. 1-(З-метил-4-метилтио- фенил)-2-N -(4-бензилпиперидин)-этанол. А. К 116 г хлористого алюминия в 600 мл хлороформа прибавляют 65 г хлористого ацетила, затем постепенно при 0-5 С добавляют в смесь 105 г 1-метил-2-метил- тиобензола, перемешивают 2 ч ЗО мин при комнатной текгаературе и выливают в смесь льда с соляной кислотой. Конечный продукт экстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым магнием, выпаривают и остаток подвергают дистипляционной перегонке при пониженном давлении, получая 1О9 г (8О%) 3-Метил-4-метилтиоацетофенона|Т, кип. 125 С 1 мм рт.ст., 1,612О. Б. 600 г 3 метил-4-метилтиоацето(})еиона, (3,3 моль) в 2000 мл обезвоженного серного эфира обрабатывают 169 мл брома (3,3 моль) по каплям, смесь перемешивают 1ч 30 мин при комнатной температуре, затем обрабатывают 50О мл 10%-ного раствора кислого углекислого натриа Органи- чecJкyю фазу отделяют и сушат сернокислым магнием, выпаривая до 1/3 первоначального объема. Затем костатку Добавляют ЗОО мл петролейного эфира, выделенный осадок отфильтровывают и получают 790 г (92%) 3-мети№-4-метилтио-Л-бромацетофенона, т. пл. 66-68 С. В. К 13,5 г 3-метил-4-метилтио.с.-бромацетофенона (0,05 моль) в 10О мл обезвоженного серного эфира прибавляют 17,5 г 4-бензилпш1еридина (0,1 моль), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают бромгидрат исходного амина, выпаривают в вакуу-ме и получают конечный продукт, который направляют на прспедуюцую операцию. Г. К 16 г 3-мети/ -4-метилтис -оС-N -(4-бвнзилпиг(еридин).цетофе она в 75 мл метилового спирта добавляют 6 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия и при непрерывном охлаждении в ледяной бане 1,5 г боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают 90 мин при комнатной температуре, подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты, разбавляют равным объемом воды и промывают серным эфиром. Затем смесь подщелачивают 20%-ным водны раствором гидрата окиси натрия, экстрагиру ют серным эфиром, сушат сернокислым маг- нием и пропускают через смесь непрерывный поток сухого газообразного хлористого водо рода, получая хлоргидрат. Целевого продукта получают 14 г (87%) т.пл. 235°С. П р и м е р 3.1-(З-карбометокси-4-ме- тилтиофенил)-2-J4 -пипериднноэтанол. A.З-Карбометокси-4-метилтиоацетофенон получают реакцией Фриделя-Крафтса с использованием в качестве исходного продукта 1-карбометокси-2-метилтиобензола Выход 43%, т, пл. С (изопропиловый спирт). Б. 3-Карбометокси-4-метилтио-оС-брома цетофенон получают бромированием продукта, полученного на стадииА, бромом tpacTBO- ритель- смесь серного эфира с диоксаном (2:l), реакцию ведут при комнатной температуре . Выход 73%, т. пл. 145-146°С (бензол-этилацетат). B.3-Карбометокси-4-метилтио-оС-М - -пиперидинацетофенон получают взаимодействием пиперидина с продуктом, полученным на стадии Б .(растворитель- ацетонитрил, реакцию ведут при нагревании и комнатной температуре 24 ч). Конечный продукт не подвергают очистке; гомогенность его определяют тонкослойной храматографией (ТСХ) Г. 1-(3-карбометокси-4-метилтиофенил)- -2-М-пт1ер Диноэтанол получают восстаноэ лением боргидридом натрия продукта, полученного на стадии В (растворитель-метипсьвый спирт, реакцию ведут при Ю С). 63%, т, пл; 201,5 С (метиловый спирт серный эфир). П р и м е р 4. 1-(4-н-бутилтио-3-метилфенил)-2-пиперидиноэтанол. А, К интенсивно перемешиваемой смеси 283 г хлористого алюминия с 150 мл безродного хлороформа постепенно прибавляют 180 г хлористого ацетила при 0-10 Сив смесь прибавляют 520 г 4-н-бутилтио-3- -метилбензола, после чего температура постепенно повышается 1о комнатной, затем полученную смесь гидролизуют смесью льда С соляной кислотой и после обычной обработки получают 324 г 4 н-бутилтио 2-метнлацетофонона, г. кш. 164-166°С/2 рт.ст,, .5763, выход 82%. Б. Бромированием продукта, полученного на стадии А, бромом в среде серного эфира получают 4- м -бутилтио-3-метил- оЬ-5ромацетофенон, т. пл. 59,5-60,5 С (изопропнлэвый спирт). В. Продукт, полученный на стадии Б, обрабатывают 2 экв. пиперидина (растворитель - безводный серный эфир, реакцию ведут при комнатной температуре 18 ч). Затем бромгидрат пиперидина отфильтровывают, промывают серным эфиром, выпаривают и устанавливают гомогенность полученного oL -пиперидин-4- н -бутилтио-3-метилацетофенона ТСХ, направляя продукт на последугацую о1терацию. Г. Продукт, полученный на стадии В, восстанавливают боргидридом натрия в среде метилового спирта при О С, получая 1-(4- -Н-бутилтио-3-метилфенйл)-2-П шеридино . этанол, т. пл. 157-159 С (метиловый спиртсерный эфир.). м е р 5. 1-(3-метил-4-метилтирП р и N фенил)-2-изопропиламиноэтанол. 11,8 г оС -изопропиламино-З-метил-4-метилтиоаиетофенона (0,05 моль) в 10О мл метилового спирта обрабатывают 3,8 г боргидрида натрия (о,2 моль), поддерживая температуру О-10 С. Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют серным эфиром. Полученную смесь сушат сернокислым магнием, выпаривают и получают 9,6 г (81,3%) целевого продукта, который затем перекристаллизовывают из смеси серный эфггр - петролейный эфир, т. пл. 89,5-90,5 С. Хлорги рат получают, пропуская через раствор целевого продукта в серном эфире поток с тсого газообразного хлористого водорода, т. пл. 154.5-155,5 С (метиловый спирт -.серный эфир). П D и м е р 6. 1-(4-н-бутилтио-3-метилфенго1)-2-циклогексиламиноэтанол. К 5,7 г (О,О158 моль) хлоргидрата oL -циклогексиламино -Н-бутилтио-3-метилацетофено.на в 5 О мл метилового спирта постепенно добавляют при О-1О С 1,2 г боргидрида патрия, затем смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку приливают воду и экстрагируют серным эфиром. Затем эфирную фазу сушат сернокислым магнием и после филы рования и пропускания через нее непрерывного потока сухого газообразного хлористого водорода получают 4,2 г хлоргидрата 1-(4-Н-бутиптио-З-метилфеиил)-2-циклогексиламиноэтанола, г, пл, 135,5-136,5 С (этилацетат). Пример. Оксалаг i(i-MeT ui 4-.метилтиофенил/-2-иэопропиламиноэганола К 1,20 г 1(3-метил-1 метилтиофвнил) -2-изоппопнламиноэганола в 40 мл серного эфира прибавляют по каплям 0,45 г щавеле- вой кислоты в 5 мл серного эфира. Выпа1 ший в осадок продукт отфильтровывают, про мывают серным эфиром и кристаллиз -ют из смесн, метиловый спирт серный эфир, г. пл. 165,5-167,5°С. К 1,20 г Глюконат 1-(3-мегил-4-метилтис41енил)-2-изопропиламиноэтанола, 1-(3 -метил-4-.метилтиофенил)-2-изопропиламино этанола в 40 мл воды прибавляют 1,96 мл 5О%.ного раствора глюконовой кислоты, смесь нагревают на водяной бане ч пои , затем раствор лиофилизуют (2,18 г полученной соли растворяется в 5 мл воды при оН соеды 4, б). Примере. Лактат 1.-(3-метил-4-метилтиофенил)-2-изопропиламиноэтанола.. К 1,20 г 1-(3-метил-4-метилтиофенил)-2-изопропи/(аминоэтанола в 32 мл воды прибавляют 0,53 мл водного раствора 85%-ной молочной кислоты, смесь нагревают на водяной бане 2 ч при 5О С с порледующей лнофилизацией этого раствог а(1.5Д г полученной соли растворяется в 5 мл воды/ Формула изоб.ретения Способ получения аминоспиртов обшей формулы I СИ(ОН)-(НIRSгяо R. -групшл K.S , R$O или КЗОд , в ко торык 1 -линейный или развепшеииый алкил Q - С, ацетил или водород; F, и fe - одинаковые или разлнчлыа галоген, алкия С, - СХ , амино-, алкиламиноQj - С, яциламино-, каобокси-, карбалкок- си-, трифторметил- или алкоксигруппа С,-.С, R- или li могут быть также водородом, причем оба радикала могут быть одновременно водородом, за исключением случая, когда и -алкил С, Cj, д/и Re- водород и Rr - алкил С, - Cj,; ь .д R - водород или алкил С| - С«; и KQ одинаковь е или различные водород, литейный илн разветвленный алкил С, . который может быть замещенным,циклоалкил С 5 Cg , алкенил или алкинил или гетероциклический радикал или Rj р N - гетероциклический замещенный или незамещенный радикал, или их солей, отпи-чякхшийся тем. что в соединении общей формулы Ц Нг, СО-СН-К I j j указанные значения, воестанавливают карбонильную группу одним из известных способов, например с помощью каталитического гидрирования в присутствии никеля Ренея с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли. Приоритет по признакам: 01.10.69 - по приведенным в формуле изобретениязначениям радикалов, за исключением случая, когда К и К одновременно - водород;х ОЗ.О9.70 при RgH R одновременно - водород.