Способ получения производных 11-дезоксипростагландина Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных 11-дезоксипростагландина, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине. В патентной и технтеской литературе описана конденсация соответствующим образом замещенных диалкильных эфиров циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоть с замещенными диалкильными эфирами малоновой кислоты с образованием соответствующих производных циклонентан-2SJH-1,3-дикарбоксилана -СН.г-(а)-1сНг)з-СООВ Ч8)-СН-(с)-СНз а - или Ь - траис-СН СН; с - (СНг);. R - водород или метил; R - водород или ацетоксигруппа; R - водород, тличающийся тем, что альдегид общей формуAl k - алкил с 1-3 атомамн углерода,, в присутствш пщрида 1 атрг{я в апротонно / растворителе, полз ченпое соецтгепио обшей .формулы . COOR СО (с)-СНз .где R R и с - BbiujeyicagsHHbie значения, восстанавливают боргидрвдом щелошгого ме талла в инертном растзорителе до соединения общей формулы аооСч сооЕСН™(с). где R, R н с - вышеуказшп{ые значения R - водород, в случае необходимости,} KoropOiM защшлаю оксигруппу тетрагидрог1иран-2-илом, которое подвергают взаимодействию с триэфнром обгдей формулы CJOOR 5 CHCHj(0)-(CH)3™COOR V COORS где а - вьцлеуказанное значение; R - метил; R - низший алкил, в присутствии алкоголята щелочлого металла в безводных условиях при 100 - 150 С, и получен ный при этом циклопентаноитриэфир общей формулы VI .СООК Шг(а)-(сНг) СН(с) где а, с, R R и Я- вышеуказашгые значения; В - метил; водород или тет1эагидропиран в случае необходимости в котором удаляю щитную тетрагвдропиран-2-илгру11пу, подвергают обработке водным раствором гидроокиси щелочного металла при температур кипения реакционной среды, и целевой продук формулы, где R и R водород, или вьщеляют, или дополнительно метилируют, шш ацетилиру ют. Рсобенностъ гообретеуия заключается в том что описанный способ ведет к получению соедин ний общей формулы, в которых две боковые Hi rfaxo/wrc; в транс-соотнсипеиир:, харакгергюм при|50Л,-;ь(л простагландинов. Конденсацию с реагентом Виттига проводяг лрн комнатной темнературе в качестве апротонного растворителя кспо/тэуется прелмущественцо димстоксиэтаи. Н J-) и .м с р I. Дпмеишовый эфнр 2-формилцкклопропан-1,1-дИкарбоновой кислоть; (И, R-Н, ..д). При нспользоЕа1 ин известного способа для приготовления диэтилового эфира 2-формш1диклопропан-,1-д1 карбоповой кислоты из акролеииа, но с употреблением зквнвалеггтиого кол.йчества диматилброммалоиата i этанола соотвегствепио получают це;(епое сосдпиенг- е со следующими ха{)актсрист 1кам1П ядерный магнитный резонанс (СДС : а 1,98 (м.2П), 2,80 (pvi.); 3,79(с.бН); 8,82 (д„у. 4 Гц, 1П). . Аналогичным способом,-но с замегюй акролеиlYu эквивалентным количесгвом кретонового шгьдегида, 2-не1Пеналя, 2-гексеналя или гамма-адетоксикротоногзого альдегида, 1 олучают следу ощие соединения, оннсываемые формулой И: димстиловглй эфир 2-формил-З-метили.иклопропан-,1-дикарбоновой кислоты; диметиловый эфир 2-(Ьормнл-3-этилциклонронан- 1,1-днкарбоновой кислоты; днметиловый эфир 2-формил-3-пропш1диклонропан-,1-дикарбоновой кислоты; димет иловый эфир 3-(ацегокснмет1 л) -2-формнлщп лонрог:ан-1,1 -дикарбоновой кислоты. Аналогично, соответствуюндие диэтиловый и дипропнловг)й эфиры нркпеде ; ых выше соеди-. нс1(ий. OHHCbHjacMbie формулой Н, получают путем применения соответствующих исхо/щых соединений. Так, например, нри использовании диэтилброммалоната, этанола и гамма-адетоксикротонового ал.ьдсгкда получают диэтиловый эфир 3- (ацетокснметнл)-2-формилщ1клопропан-1,1 -дикарбоновой кислоты; 7 2730 1730см мдкс. Гамма- адетоксикротоновый альдегид готовят путем обработки ацетата гамма-ацетоксикротонового альдегида одним эквивалентном воды в.среде низшего а;п анола, например, этанола. Пример 2. Диметшювый эфир транс-2(2,3-оксо-1 -октенил) -циклопропан-1,1 -дикарбоновой кислоты (III; R -Clia;c- (СНо) . К 5,50 г 50%-ной суспензии гидрида натрия (NaH), безводным дпоксаном, сус-. лендированного в 400 мл безводного 1,2-дамет0кснэта1 а, прибавляют 27,4 г реагента Виттига, димет ил- (2-oKcore iT U) -фосфоната, в 400 мл безводного 1,2-диметоксиэтана. Реакционную смесь перемешивают-при комнатной температуре до тех пор, пока весь гидрид натрия не прореагирует с образованием натриевой соли (ппнмерно 45 мин). Прибавляют раствор 21,6 г диметилгвого эфира 2-формилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (II; R -Н; R-Ciy, описанного в примере 1, в 350 мл безводного 1,2 Диметоксиэтана и смесь нагревают при 60 С в течение 0,5. Затем ее охлаждают, прибавляют уксусную кислоту для примерной нейтрализации смеси. После разбавле1адя водой смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силнкагеле для получения целевого соединения.

имеющего следующие характеристики: ядерный магнитный резонанс: (СДС1)-6 0,88 (м.ЗН) ; 1,77 (м. 2Н); 3,77 (с. ЗН).

При использовании способа, описанного в примере 2, и соответствующего реагента Виттига и соединения, описываемого формулой II, приготовлены и другие соединения, описываемые формулой III. Примеры таких соедиЕ1ений, описываемых формулой II приведены Б табл. 1, совместно с подходящими реагентами Внттига и соединениями, описываемыми формулой II, применявщимися для их получения.

Таблица 1

Диметиловый эфир транс-2-(3-оксо-1-пентил)

Диэтнловый эфир транс-2-(3-оксО-Ьоктешт)

Диметиловый эфир транс-2-(3-оксо-1-гептенил)

Диметиловый эфир транс-2-(3-оксо-1-ноненил)

Диметнловый эфир транс-2-(3-оксо-деценил)

Димепшовый эфир транс-2-(3-оксо-1,5-гептадиенил)

Диметиловый эфмр транс-2-(3-оксо-1,5-октадяенил)

Диметиловый эфир транс-2-(3-оксо-1,5-нонадиенил)

Диметиловый эфир транс-2-{3-окс--1,5-декадиенил)

Диметиловый эфир транс-З-метил-2-(3-оксо-1-пен тенил)

Диметиловый эфир транс-З-метил-2-(3-оксо-i-гексенил)

Днметшювый эфир транс-З-метил-2- (3-оксо- 1-гептенил)

Диметиловый эфир транс-З-метил-2- (3-оксо-1-октенил)

Днметиловый эфир транс-З-метил-2-(3-оксо- 1-нонеи11л)

Диметиловыйэфир транс-3-метил-2-(3-оксо-1 - деценил)

Диметнловый эфир транс-З-метил-2-(3-оксо-1,5-гептаднснил)

Диметиловый эфир транс-3-метш1-2-(3-оксо-1,5-октадиенил)

Диметиловы эфир транс-З-метил-2-(3-оксо-1,5-нон.чяиенш1)

Диметилозый эфир транс-З-метил-2-(3-оксо-1,5-декадиенил) П р и м е р 37. 1- (диметш1ам}шо-) - 1-октсн-З-он Раствор диметршамина (560 мл, 4(} о-ньгй вод-. ный) охлаждают до 5 С. Прибавляют 1-хлор-1ч)ктен-3-он (192 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Затем раствор насыщают карбонатом калил и экстрагирзшт щзт левым эфиром. Оргашр еский слой промывают тремя порциями насыщенного раствора хлористогонатрия, сушат над безводным сульфатом натрия концентрируют и перегоняют для пол}чения целевого соединешш, т. кил. 94-96Т ( 0,2 мм рт.ст.). Аналогичным способом, но заменял 1-хлор-1-октен-З-он эквивалентным количеством 1-заюр -1-пе гген-3-она; 1-хпор-1-гексан-3-она; 1-хлор-1-гептен-З-она; 1-хлор-1-нрнен-З-она, или 1-хлор-1-децен-З-она, получают соответстве1шо 1- (димепшамшю) I-пентен-3-он; 1- (димет1шамшю)-1-гексен-3-он; 1- (диметиламино) - 1-гептен-З-он; 1- (диметиламиHo)-l-HOiieii-3-OH, и } (диметиламино) - 1-децен-З-он. Пример 38. 1,3-Декадиен-5-он. К раствору реактива Гриньяра, притотовленному из бромистого винила (10,7 г), и магьшя (2,43 г) в безводном тетрагиДрофуране (40 мл) постепенно прибавляют раствор 1- (диметиламино)-1-октен-3-она (16,9 г), описанного в примере 37, в безводном тетрагидрОфураьш (20 мл). Смесь перемеишвают и нагревают при температуре кипегиш с обратным холодильником- в течетсе 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной xeMoepaiypiji, разбавляют дЛэпшовым эфиром, промывают солшойкислотой (10 мл)., а после этого насыщенным раствором хлористого аммоШ1Я. Эфирный экстракт сушат, и растворитель удаляюг. Остаток хроматографнруют для получе ния целевого соедяиенкя со следующими характ Iб8б 7б68 ° Аналогичным способом, но заменяя 1-(диметиламино) Ьоктек-З-он эквивалентным количес вом - (диметяламино) - 1-пентен-З-оном; 1- (д 1метиламиио)-1-гексен-3-оном; 1- (диметиламино) -1-геитен-З-оном; 1- (диметнламино)- -ноиек-З-ономиди I-(длметидамнно) -1-децеп-З-оном подучают соответственно 1,3-гептадиен-5-он:, ,3-октадиен-5-он; 1,3-ноиад.иен-5-оп; 1,3-у1Щен диен-5-oi и 1.3-д,одекадиен-5-он. П р и м е р 39. Смесь, состоящую из 1- (диметиламиио) - 1-окте -3-оиа (4,0 г), описанного в примере 37, комплекса ацетилида лития с этилеидиамином (4,0 г) в безводном диоксане (25 мл) 11ерел5ешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь выливают на лед. После этого полученную смесь экстрагтфуют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат над безводны сульфатом натрия и после этого выпаривают Остаток перегопяюч для получения целевого соед , кипящего при 80-85 °С. Аналоги4 ым способом, ю заменяя 1-(димет амино)-октен-3-он эквивалентным количеством 1- (диметиламино) - 1-пентен-3-она, 1- (диметиламино) - 1-гексеи-З-она; 1 - (диметиламино) -1-генте -3-01{а; 1- (диметиламино)-нонен-3-она, или I- (д1 метиламино) - 1-децен-З-она, описанных в примере 37, получают соответственно 2-(д1 метиламино) 1-гентин-5-оп; 2- (диметиламино) -1-окти1 -5-он; 2-(диметиламшю)- 1- юиин-5-ои; 2-(диметилам но) - 1-ундед1 Н-5-он и 2- (диметиламино) - 1-додеДИН-5-ОН. П р и м с р 40. 1,3-Декадиен-5-оп. К раствору 2- (диметиламино) - 1-дедин-5-она (2,2 г), описанного в примере 39, в метаноле (20 мл) прибав; яют паратолуолсульфокислоту (1 г) . Раствор выдерживают при компатной температуре в течение 5 ч, а затем его разбавляют диэтиловым эфиром. Органический слой нромь:вают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Хроматографическая очистка остатка из 25 г силикагеля с элюированием смесью диэтилового эфира с гексапом (1:4) дает возможность получить З-децен-1-инРаствор этого последнего соединения (1,83 т) в гексапе (20 мл), содержащем xniiojnin (1 мл) и катализатор Линдлера (100 мг) , подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении. После поглон1ения 29.6 мл водорода, реакдионную смесь фильтруют сквозь диатомную землю, промывают 10%-ной соляной кислотой, затем водой, с-, шат и гексак выпаривают для получения целевого соединения, вдентичкого продукту, описанному в примере 38. Аналогичным способом, но заменяя 2-(димеТ шам но)-1-дещш-5-ок эквивалентным количеством 2-(димет шамино)-1-гептин-5-оиа 2-(диметиламино)- 1-октин-5-опа; 2-(диметилами ю)- l-iiOHKH-5-она 2- (диметидамино) -1-ундецин-5-она КПП 2-(дкметиламино)-1-додецин-5-она, полагают соответственно 1,3-гептадиен-5-он; 1,3-окта.днен-5-ои; 1,3-нокадиен-5-оп; ЬЗ-увдекадиен-5-он и КЗ-додекаднен-5-он. Пример 41. Диэтилопый эфир трапе-2-(3-оксо- 1-октен} л) -циклопропан-1, 1-дикарбоновой кислоты (lii, RMi;R3-qH5; с- ()4) К раствору диэтилброммалоната (2,87 г) в абсолютном этаноле (3 мл) прибавляют одновременно этилат натрия, получе П ый из 276 мг натрия, в этаноле (6 мл) и 1,3-декадиеп-5-он (1,9 г) получеиньо, как описано в примере 40, в форме раствора в этаноле (3 мл). Этила натрия прибавляют в течение 20 , а диенон- за 10 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч, затем в течение 16 ч при комнатной температуре, подкисляют 0,5 мл уксусной кислоты и бромид натрия отделяют путем фильтрования и промывания бензолом. После выпаривания растворителя получают продуктовый амид, которьп подвергают хроматографировапию на 350 г сш1икагедяс Jлюиpoвaниeм смесью диэтилового эфира с гексаном (1:4) для получения целевого соединегшя, имеюпдего сле.1.11, характеристики: ЯМР: (СДСО,,60,88 (м. 2Н); 4 18 (квЛН); 6,22 (с. Ы); 6,28 (с. 1FI). Аналогичным способом, но заменяя 1,3-декадиен-5-ои эквивалентным количеством 1,3гептад 1ен-5-она; ЬЗ-октадиен-б-она, 1,3-ионадиен-5-она; 1,3-ун11екадие 1-5-она и 1,3-додекадиен5-онапол г11ают соответственпо диэтиловый эфир транс-2- (3-оксо-1 -пентенил) -Ш1клопропан-1,1дИкарбоновой кислоты; диэтиловый эфир транс2-(3-оксо-1-гексенил)-циклопропан-1,1-дикароновой кислоты, диэтиловый эфир транс-2-(3оксо-1 -гептенил) -циклопропан-1,1 -дикарбоновой ислоты, дютиловый эфир Tpaiic-2-(3-оксо-1-нонеил)-диклопропан-1,1-д 1карбоновой кислоты и дитиловый эфир TpaiiC-2-(3-оксо-Ьдеценил)-никлоponai -1,1-дикарбоновой киелогы. .А.палог чиь м ciuicoOoM при замене диэтилбромалопата Диметил- или днпропилброммалонатом олучают соответствуюци е диметиловые и дипроиловые эфиры соединений, описанных формуОЙ111, приведе1пп)1х выше.

Пример 42. Диметиловьш эфир транс-2- (3-окси- Ьоктенил) -циклопропан-1,1 -дикарбоиопо кислсяы (, я-Н; e-(efy,..

Раствор 5,5 г боргидрида натрия в 50 мл 95%чюго этанола прибавляют к раствору соедннеиня

формулы III, диметилового эфира Tpaiic-2- (3-оксо- Ьоктенил)-циклопропан- Ы-длкарбоиовои кислоты (35 г), описанного в примере 2. После выдержки в течение 15 мин при комнатной темнературе смесь охлаждают льдом н нейтрализуют прибавлением уксусной кислоты. Прибавляют воду и смесь экстрагируют , этилацетатом. ЭкстДиэтиловый эфир 1ранс-3-(ацетоксиметил)-2-(3-окси-1- -деценил),

Диэтиловый эфир транс-3- (ацетоксиметил)-2-(3-окси-1,5-гептад шннл)

Дизтиловый эфир транс-3- (ацетоксилштил) -2- (3-окси- i,5-октадненил)

ракт сунгат над бсзвощплм сульфатом натрия и выиар(вак)т. Остаток очшцагат хроматографирогапием на силнкагеле для получения целевого соединения со следующими характеристиками.

ЯМР: (СДС():6 0,90 (т. ); 2,33 (т. IflJ; 3,73 (с. ЗН); 4,05 (м. Н).

применении способа, нрнведенгюго в примере 42, с использованием соответствуюншх соединений формуль Ill получают другие соединени

((|)ормула IV; ). Примеры таких соединений приведены в табл.. 2. В каждом случае соедиHeiHie формулы III использовалось в качествё исходного продукта.

Таблица 2 Пример 77. Диметюювыг эфир транс-2-ГЗ- 1(гетрагидропираи-2-ил)-0 си - -октен л} -циклопропан-1-,1-Л|Икарбоновой кислоты (1Y; R -Clij-jR - (гетратидропиран-2-ил); с - (СН2)4). Раствор ди feтШIoвoro эфира траис-2- (окси-октенилциклопропаи) -1,1 -дикарбоиовой кисло ты (22,4 г), описанного в примере 42, дипшропиран (80 мл, перегнан над натрием) и моногид рата паратолуолсульфокислоты (300 мл) выдер х ивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После нрибавле Н1я нескольких миллилитров 10%-ного раствора карбоната натрия, см экстрагируют диэтиловым эфиром. ЭфириыГ экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. После очистки остатка методом хроматографии на сиШ1кагеле получают целевое соединение. Аналогичным способом, но с использованием эквивалентного количества одного пз соединений формулы IV (R-Н), например сОедине1Н й примеров 43-76, вместо диметилового эфира транс-2- (3-окси- 1-окте1шл) -никлопропан-1,1-дикарбоиовой кислоты получают соответствую тeтpaгидpoпиpaнильfloэфиpныe соединения формулы IV (R - тетрагидропиранил), например соответствующие тетрагидропиранильноэфирнь соединения примеров 43-76. Таким способом могут быть получены из диэтилового эфира тран -3 (ацетоксиметил) -2- (3-окси- 1-октенил) -вдклопропан-1,1-дикарбоново1 1 (пример 73). .; Диэтиловый эфир транс-3- (ацетоксиметил-2 З- (тeтpaгидpoпиpaн-2-ил)-oкcи -l-oктCf шЯциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты; .у li 17,40, 1720 см . диметиловый эфир транс-З-метил-2- (3-окси-1,5-гептадиенил) -циклопропан- 1,1-дикарбо1Юво кислоты (пример 58) образует диметиловый эфир транс-2- 3- (тетрапщропира1 -2-ил)-окси -1,5-гептадисни:А-ииклопропан-1,1-дикарбоновон кислоты. При мер 78. При проведении опыта по известному способу 6-хлор-2-гексш1-1-ол готовят путем конденсации тетрагидропиран-2-ильно го эфира нропаргилово1-о спирта с дигалоидалканом:1-бром-3-хлорпропа1Юм для получения 1-(тетрагидропиран-2-и.|0.-окси -6-хлор-2-гексина, который.носле этого превращают в целевое соединение с последующим гидролизом в присутствии серной кислоты, 6-хлор-2-1ексин-1-ол (280 г) растворяют в этаноле (2,8 л), затем нрибавляют воду (560 мл и цианистый калий-(290 г) , смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем прибавляют гидрат окиси калия (768 г) и воду (500 мл) и перемешиваемую смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холод 1пьником в течение 20 ч. Метанол выпаривают, водную фазу подкичхпяют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют диэтшювым эфиром в течение 2 суток в экстракторе для непрерывной экстракции из жидкости в жидкость. Эфирный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют для получения целевого соединения со следуюишми характеристиками. ЯМР (СДС1з): ё 4,22 (м.,2Н); 7,41 (широкая полоса, 2Н). Пример 79. Метиловый эфир 7-бром-5-гептиновой кислоты (88,2 г), описанной в примере 78, 1J безводном диэтиловом эфире (300 мл) и пиридине (12 мл) прибавляют по каплям трехбромистый фосфор (67,5 г) при 10°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в тече1П.е 30 мин, затем охлаждают до 5°С и медленно прибавляют 10%-ную соляную кислоту (120 мл). , Органический слой промывают водой и 10%-ным раствором карбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перегоняют при пониженном давлении для получения 7-бромгептш овой кислоты; т. кип. 146°С (0,8 мм рт.ст.). Это соединение этерифицируют следующим способом. Соединение (156 г) растворяют в абсолютном метаноле (1,5 л) . I-C раствору прибавляют паратолуолсульфокислоту (78 г) и смесь нагревают после этого при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в воде и водный раствор экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 10%-иым раствором карбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перегоняют для целевого соединения, т. кип. 70-80°С (0,2 мм рт.ст.) . Аналогично этерификацией получают соответствующие этиловые и низшие алкильные эфиры этого соединения путем замены метанола этанолом илн другим низшим алканолом. В другом варианте способ, приведенный в данном примере, может быть видоизменен, и 7-окси-5-гепти ювую кислоту сначала терифици- руют .м в присутствии паратолуолеульфокислоты,а затем обрабатывают полученный оксиэфир трсхбромистым фосфором. При цромьпнленнОм испо/Еьзовании способов, описанных в прй.мерах 78 и 79, но с применением соответствующих дигалоидалканов, например 1-бром-2-хлорэтап:а и 1-Ором-4-кло)бу(а.и:) i Mi;cто -бром-4-хлорпро(1аиа, 51етияов ; Й эфир б-бром-4-гекстю шй кислоп, и мстплЯИ:. эфир 8-бром-6-октаииовой кислоты. При применении 3KBHB;iJ C(nFioro колячеств;. соответствующего оО -нод- fj. -хлоралкаиа гг-лесто соответствуюгцего дкгалондалкаиз при jipoisjiiiiu ленном использовгигин способов примеро) 78 и 79 можно полугить соотвстствути и:й хлор:иЬир ил бромэфир, а именно 1-хло)2-(к д;гпи1, Ьхлор-З-иодпропан, 1-Хлор-4-иодбутаи образуют м€ти; овый эфир б-хлор-4-гексииовой кислоты, метиловый эфиp.7-xJ op-5гeптin OFюй К1гсяотгл и метиловый эфир 8-ХЛОрЧ ОКСИНОНОЙ КИСЛОТЬ, СООГВСТСГ ве1ш6. Эти -Мстилолые зфг-гры мог ут быть iiojtyucHbi описанным ниже способом, мри кторбы iiiMJM няют бромэфиры. Пример 80. Триметнловый эфир З-гспти})-1,1,7-трикарбоновой кислоты (V,; . R-СНз; R -СНз). Диметилмалонат (39,6 г, 0,3 моль) медленно прибавляют нри охлаждеии и перемешнпапии к раствору 6,9 г (0,3 атома) натрия, растворенного в 100 мл абсолютного метанола, смесь перемешивают в течение 15 мин. По каплям прибавляют бромсодержащии эфир - мет1и1овын эфир 7-6ром-5-гептиновой кислоты (65,7 г, 0,3 моль), описанный в примере 79. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодн;1ьинком в течение 1 ч, охлаждают и разбавляют водой. Затем смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт cyuiar над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перегоняют нри нониженном давлении для получения целевого соединения: т. кип. 153 °С (0,4 мм рт.ст.) п имеющего следую щие характеристики. ЯМР (СДС) 6 3,69; 3,78. Аналогичным способом, но заменяя метиловьп | эфир 7-бром-5-гептиновой кислоты эквивалентным количеством метилового эфира б-бром4-гексиновой кислоты или метилового эфи)а 8- бром-6-октиновой кислоты получают триметиловый эфир 3-гекеин-1,1,6-трнкарбо ювой кисло ты и триметшювыйэфир 3-октин-1,1,8-трикар6о новой кислоты соответственло. Аналогичным способом, но заменяя метиловы эфир 7-бром-5-гептиновой кислоты эквивалентным количеством мет-илового эфира 6-бром-4 ГеКсановой кислоты, метилового эфира 7-бром-5 гептенопой кислоты, метилового эфира 8-брам-6-октеновой кислоты, метилового эфира 6-бромгексановой кислоты, метилового эфира 7-бромгептановой, кислоты млн метилового эфира 8-бро октановой кислоты пол)«ают соответственно триметиловые эфиры 3-гексан-1,1,6-трикарбонО вой; 3-гептен-1,1,7-трикарбоновой; 3-октен-1Л 6 If, 8-трпк; рбо;говой; гексаи-1Л .б-трикнрбоаовой; гептагс- J ,7-Tpifкарболовой и октан-1,1 В-трикарбОЬОЯОЙ КНСЛОС. Нрн )ЭОйяпии этшювого штк другого низiiiero йлкильного 3(Ьирй-гомологз вместо метилового эфира, служащего нсход 1Ь М продуктом гголучают соответствующие этиловые или другие пттлс алкильные зфпры. И р я м е р 81. Трпметнловый эфир щгс-З-гептен-1 Л,7-трг{Кйрбо юг.Ой кислоты (ИГ; й--СН- ; ,j). Триметиловый эфир 3-гептип-1,1,7-трикарбоноиой кислоты (30,5 г), описаинын в примере 80, гидрируют п присутствии ) ,0 г катализатора Линдле)а в растворе в 100 мл зтллетата п 1000 мл гекоана. Спустя 4 ч и иогло.дении 740 мл водорода добз.вляют еще 1,0 г капшизатора. По,прошествии следугощих 8 ч поглощаются дополнительно 880 мл водорода. Дальнейщего поглощения водорода ПС наблюдается, После фильтрования фильтрат копг);е1Г1рируют . Остаток nepei-опяют при пониженном д.авлеиин . Целевое соединетпге имеет т. кип. 140-150 °С (0,7 мм рт.ст.) и следующие характеристики. ЯМР (СЖ1з):3,55 (1н); 5,41 (м. 2Н) и идентично соединению примера 80. Аналогичным способом, но пользуясь триметиловыми эфирами З-гексин-1, ,б-тр1нсарбоновой кислоты или 3-оксин- 1,1,8-трикарбоновой кислоты получают соответствеьгпо триметидовые эфиры 3-гексеп- ,1,6-трикарбоновой и 3-октеп-1,1,8-трикарбоповой кислот, идентичные соединениям примера 80. При м -е р 82. Дпметиловьп } эфир пис, транс3- (б-карбометокси-2-гексенш1)-4- (З-окси-1-октепил) -2-оксо-1,3-цикло 1С1 тапдикарбоповой кислоты (VI; с-(СИ2)4 ; R, R и ,; R и ). А (использование соедннепия IV; R тетрагидропиран-2-ил). К смеси, состояитей из соединения фо1).мулы II, диметилового эфира транс-2-| 3- (тетрагпдропирап-2-ил) -окси - 1-октенил -диклопропан-1,1.дикарбоповой кислоты (20,4 г) примера 77 и соединения формулы - Триметидового эфира цис3-гептен-1,1,7-трикарбо1ювой кислоты (1 5,08 г) примера 81, прибавляют при комнатной температуре раствор 1,27 г натрия и 50 мл метапола. Метапол УДШ1Я10Т при слегка пониженном давлении. Остаток нагревают в Течение 1 ч при 135-140° С, при поддержании в реакционной колбе слегка пониженного давления. 11рибавляют пасыщепньп раствор хлористого натрия и смесь нейтра1П1зуют при помощи уксусной кислоты, экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт супшт над безводным сульф гом натрия и кондентрируют. После хроматографирования остатка нг силикагеле 1юлуча ит диметиловый эфир цис, транс-3-(о-кар бометокси-2-гекселил) (тетрагидропиран-2-ил)-окси 1-октенил-2-оксо1-1 ,3-1щклопеитадиенкарбоновой кислоты со следующими характеристиками. ЯМРССДС,): 0,9(1,1) (6,ЗН); 3,68-3,78 (ЗН) ; 3,20 (2Н) ; 4,20 (Ш) . Раствор этого последнего соединения (10.5 г) в 80 мл смеси метанола с водой (9:1) и 1,0 г паратолуолсульфокислоты в форме моногидрата выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия. Метанол выпаривают и носле прибавления .енного раствора хлористого натрия смесь экстрагируют д.иэт {ловым эфиром. Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полу чают остаток, который после хроматографии па снликагеле представляет собой целевое соединени со следующими характеристиками. ЯМР (СДС): 0,90 (J 5,ЗН); 3,68, 3,74 и 3 78 (ЗН); 4,15 (11-1); 5,1-5,8 (м. 1Н). Б. (использование соединения ; И -Н). Раствор метилата натрия (изготовленный из 0,5 г/0,22 атома натрия и 30 мл абсолютного метанола) прибавляют нри комнатной температуре к смеси, состоящей из 5,6 г (0,02 моль) соединения

сне 2СНз 43 44

-С5С3CjIIs

45 46

-С2С4СНз -. СН СН2СНз

-СНаСЙ3СНз

47 48

-СИ СН4СНз

49 50

С СН 2СНз

-СН СНг3-СНз

Дпгиетнловый эфир траис-3- (5-карбометоксн-2-11ентен1ш) -4- (3-окси- 1-пентенил) Диэтнлов1,й эфир транс-3- (6-карбэтокси-2-гексенил) -4- (3-окси-1-октенил) ;

пленки

3,450; -1737; 1225 см

маис.

Диметиловый эфир транс-3- (7-карбометокси-2-гептенш)-4- (3-оксн- 1-гептенил) Димет шовый эфир цис, (5-карбометокси-2-пентенил) -4- (3-окси- 1-ноненил)

Днметиловый эфир, цис, транс-3-(6-кар5ометокси-2-гексешш) -4-(3-окси-1-де-, ценил)

Диметиловый эфир цис, транс-3-(7-карбометокси-2-гептенил) -4- (3-оксн-1,5-гептадиешш)

Диметнловы эфир тра)с-3-(5-карбометокснпент1ш) -4- (З-оксн- 1,5-октад1 ен ш) Ди.метиловЬ1Й эфпр трацс-3-(6-карбомето СП гексил)-4-ХЗ-окси- 1,5-нонагц енил) формулы IV- димегнлового эфира транс-2- (3окси-1 -октенил) - циклопронан-1,1 - дикарбоновой КИС.ПОТЫ примера 42, и 5,4 г (0,02 моль) соединения форл1улы V, триметилового эфира щк-З-гептен-1,1,7-трш арбоновой кислоты примера 81, в 10 мл абсолютного метанола. После нагревания в течение 2 ч при температуре кинен)-ш с обратным холодильником метанол удаляют при пониженном давлении и велишшу рН остатка устана л1шают на уровне 6 при помощи уксусной кислоты, после чего смесь экстрагируют диэтгшовым эфиром. Эфирный экстракт обрабатывают, как описано в способе А для обработки эфирного экстракта и получают целевое соединенке, идент1И1гое продукту но способу А. При применен }и способа А или Б примера 82 и {спользовшпш соответствующ51х соед1П1еннй формул iV и V в качестве исходнр ос соеддшний готовят другие цнклопентаноновые. триэфиры формулы V. Примерами такгьч соединений являются пр шедеш ые в табл. 3 вместе с соответствуюЩ.ИМИ нсхощ1ыми соедш{ениями. При нспользоваиин способа А и требующихся исходных соединений формулы IV, например соответствующего тетрагидропиран- 2- ильного эфирного производного, этот тетрагидронирд)-2-ильный эфир полу- чают по способу примера 77. Приготовление исход-. ных соедниский, описываемых формулой V, изложено в примерах 80 н 81. Таблица 3 - СН,СИ, 4 С,

Пример ы 112-117. транс, (2- (3-Окси-1-октеиш1)-5-о ссодиклопент1ш -5-ге11теновая кислота (I; , c-(CHj)4; R, R и ).

Циклопептаионовыйтриэфнрформулы VI. диметиловый эфир цис, транс-3-(6-карбометокси-2-гексенил)-4-(3-окси- 1-октенил) - 2-оксо-1,3-цкклопентадиенди.;арбоновой кнслоты (11,2 г), опис(лваемый в примере 82, нагревают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодилником в растворе гидрата окиси натрия (13,4 г) в 80 мл воды и 110 мл метанола.

Смесь охлаждают, устанавливают велишну рН на уровне 5 при помощи 2н. соляной кислоты, разбавляют насыщенным раствором хлористого Натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт с}шат над безводным сульфатом натрия и концентрируют для получения целевого соединения, представляющего собой смесь

Продолжение табл. 3

эпимеров , которые разделяют хроматографией на с;шикагеле с использованием для элюирования смеси гектана с хлороформом и уксусной кислотой (10:20:1). Менее полярный энимер обозначает как эпнмер А соследующими характеристиками.

ЯМР (СДС1з): 6 1,05 (т. 5,ЗН) ; 4,20 (1Н); 5,33- 5J8 (1Н); 5,38 (2Н).

Более полярный эпимер, обозначаемый как эпимер В имеет следующие характеристики.

ЯМР():б 1,05 (J5,3H); 4,18 (1Н); 5,30-5,77 (1Н);- 6,74 (2Н) .

При использовании способа, описанного в примере 1 7 и соответствующих Щ1клопентаноновых триэфиров, описываемых формулой VI , например paccMOTpe fH ie в примерах табл. 3, другие соединения, описываемые I (Ни R -Н) ..Примеры таких соединений, описываемых формулой 1, пр11ведены в табл. 4, вместе с соответствующ1 ми исходными 1 иклопентаноновыми триэфирами.

Таблица 4 Диэтиловын эфир транс-3- (7-карбэтоксигеппш) -4- (3-оксн- 1-нонен 1л) -5-изопропнлДиметнловый эфир транс, цнс-3-(5-карбомето сси-2-пентинил) -4- (3-окси-1,5-нонадиенил) -5-изо пропил Диметиловый эфир транс, цис-3-(6карбометокси-2-гексинил) -4- (3-оксн-1,5-декадиени 1) -5-пропил Примеры 147-152. Метиловый эфир транс, цис-7 2- (3-х)ктил-1-окт§нил) -5-оксоци1слопентлл -5-гептеновой кислоты 3 (I; c-CCHj); ).

Пр0лт;олжение табл. 4 . Соединение формулы I - транс, цис-7- 2- (3-октй- 1-октенил) -5-оксощ1клопентил -З-гетеновую кислоту (16,0 г примера 117) растворяют в 150мл абсолютног л метанола. К раствору, выдерживаемому в течение 2 ч при комнатHJH температуре, прибавляют хлорную кислоту (от 5 до 10 капел смесь концентрируют, остаток разбавляют водой и встряхивают с диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывают 10%-ным раствором карбоната натрия и затем водой до нейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют для получения целевого соедикения, с величиной у 1705см. Таким же способом, но с соответствующим выбором соединений формулы Г и низшего алкан ла и другие сложные эфиры формулы (R - низшая алкильная группа). Так, например, при использовании транс-8- 2-(З-окси-1-гептенил) -5-оксоциклопентил) -6- ок. стиновой кислоты (пример 120) и этанола, вместо соединения, описываемого формулой I и метанола получают этиловый эфир транс-8- 2- (3-окси- 1-гепте1Гил) -5-оксоциклопентил -6-октиновой кислоты. Пример 153. Метиловьн эфир транс, цис -7- 2-(З-ацетокси-1-октенил)-5-оксоциклопентил}-5-гептеновой --ислоты. Раствор соединения формулы Г метилового эфира транс, цис-7- 2- (З-окси-1-октенил)-5 Оксоциклопентил)-5-гептеновой кислоты (5 г) примера 152 в 50 мл пиридина и 50 мл уксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч. Раствор разбавляют ледяной водой и эксТ1эагируют диэтиловым эфиром. Эфир ный слой промывают 10%-ной серной кислотой, . водой, 1.0%-ным раствором карбоната натрии и водой, сушат над безв-рд11Ь м сульфатом натрия и выпаривают для получения целевого соединения. Аналогичным способом, но при выборе соответствующих соединений формулы Г (R-H) и низших ангидридов алкановых кислот получают другие соещшения, описываемые формулой I (R - низшая алканоильная группа) . Так, например, при использова1ши транс-8- 2-(З-окси- 1-ноненил) -З-изопропил-5-оксоциклопентил -октановой кислоты (пример 144) ипронионового ангидрида вместо соединения формулы Т и уксусного ангидрида получают транс-8- 2- (3-оксипропионокси- l-нoнeншl)-3-изoпpoпил -5-oкcoциклoпeнтил -октановую кислоту. Аналогично этиловый эфир транс-8- 2- (3-окси-1 -гептенил) -5-оксоциклопентил -6-октиновой кислоты и масляный ангидрид образуютэтиловы эфир транс-8- 2- (3-бутирклокси-1-гептенил) -5-оксоциклопентил -6-октииовой кислоты. Формула изобретения Способ получения производных 11-дезоксипростагландина обшей формулы I г()(сНг)з-соов сн-{с)-СНз где а - цис-СН СН или b - транс-СН СИ; с-(СН2)4; R - водород или метил; R - водород или ацетоксигруппа; В - водород, отличаю ш и йся тем, что альдегид обшей рмулы II ..COOR . R где R - вышеуказанное значение; В - низший алкил, обрабатывают реагентом Виттига формулы 1 kCfe-РОСНгСО-(с)-СНз, где с имеет вышеуказанное значение; Alk - алкил, содержаший 1-3 атома угледа, рисутствии гидрида натрия в апрото шом творителе, полученное соедшгение обшей форлы 111 иоос соок СО-(с)-СНз где R2, R и с вышеуказанные значения, восстанавливают бор гидридом шелочного мела в инертном растворителе до соед1Н1ения ей формулы 1Л ,COOR )-СНз OR де R7 R и с - вышеуказанные значения; R - водород, случае необходимости в котором зашишают игруппу тетрагидропиран-2-илом, которое вергают взаимодействию с -триэфиром обшей мулыУ COOR5 НСНг-(а)-(СН)з-СООК где а - Еьш1еуказанные значения; R - метил; В - низший алкил.

в lipHcyrcTBKH алкоголята щелочного металла в безводаых условиях при 100-150°С, и полученный при этом щислопентанонгризфир общей формулы VI

5

сооа

СЕ2(0)-™(С11х)з™СООЕ

СН(е)™СНз ОВ.

где а, с, R, R и R

имеют вышеуказанные значения;

R -метил;

R - водород или тетрагидрО пиран-2-ил, в случае необходимости в котором удаляют защитную тетра1Идропираи-2-}шгруппу,

подвергают обработке водным раствором гидроокиси щелочного металла при температуре кипения реакциогпюй среды, и целевой продукт формулы Г, где R и R водород, или выделяют, или дополнительно метилируют, или ацетшшруют.