Способ получения цефалоспоринов Советский патент 1978 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 C07D501/22 

Изобретение относится к улучшенному способу, получения цефалоспориновых антибиотиков, а именно цефалоксина, который нашел применение в медицинской практике. Известен способ получения цефалоксина ацилированием хлоргидрата или «-толуолсульфоната П-нитробенэилового эфира 7- аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) смешанным ангидридом в безводном органическом рас ворителе при температуре(-10)-(-15)° Выход цефалоксина составляет 55-65% после снятия п-нитробензольной группы каталитическим восстановлением при по вышенном давлении l. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта. Предлагается способ получения цефалэспоринов формулы -rrh CHCONH , COOD где D - атом водорода или тг-нитрбЬензил, ацилированием производного 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты смешанным ангидридом в органическом растворителе при пониженной температуре с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде эфира,зак.лючгиощийся в том, что, с целью повьаиения выхода продуктов в качестве исходных продуктов используют :П-нитробензиловый эфир 7-АДЦК и смешанный ангидрид формулы снсоойоов где R - С,.ц- алкил, 5-бутоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, Tt-нитробензилоксикарбонил или енамин этого соединения, при температуре (-50) - (-25)С. Повышенные выходы (76-77%) в результате ацилирования при низких тем пературах получаиотся в особенности при применении П-нитробензилового эфира 7-АДЦК. При осуществлении ацилирования свободной аминогруппы в положении 7 цефалоспоринового ядра ацилирующее средство берется в форме смешанного ангидрмда. Смешанный ангидрид получают хороluo известными cnoco6ai«i, например реак цией алкилхлорфорьшата с солью кислоты, соответствующей 7-ацильному заместите;ло, содержащей защитные группы для всех прочих реакционнеспособных заместителей . Для ЭТ9ГО можно брать любой алкилхлорформиат, но для удобства, целесообразно, чтобы алкил содержал 1-4 углеродных атома, например метиловый эфир хлормуравьиной кислоты, этиловый, изопропиловый, втор-бутиловый,изобути ловый эфир хлормуравьиной кислоты.Ниже дается схема общей реакции образования смешенного ангидрида. + XCOOR - H COOCOOR , где Н - в сочетании с карбоиильной группой представляет заданную ацильную группу 7-аминоцефалоспорина, R алкил с 1-4 углероднь&ш атомами, М - металл, X - галоид. Однако в случае ацилирования цефалоспоринового ядра смешаняь1м ангидридом для получения антибиотика, содержащего свободную аминогруппу у 7-ацил ного заместителя, например фенил.глицил(альфа-аминофенилацетил)-заместите ля, существенно, чтобы з процессе аци лирования аминозаместитель у ацильного заместителя был защищен любой из общеизвестных эа1дитных групп. При ацилировании п.-нитробензилового эфира .7-АДЦК П-нитробензиловый эфи реагирует с ацилирующим средством в активированной форме его смешанного ангидрида. Реакция .эквимолярна. Однак для обеспечения большей полноты реакции обычно смешанныйангидрид загружают с небольшим избытком, например с 10%-ным. Реакцию ведут в соответствую щем раствор1,теле при температуре (-25 (-50)°С. В качестве растворителя может быть использован любой соответству ющий инертный растворитель, важно, чтобы он оставался в жидком состоянии при температуре реакции. К подходящим растворителям относится, например,аце тонитрил. Повышенные выходы ацилированного продукта достигаются при.снижении тем пературы реакции до интервала (-25) (-50)с, однако реакцию целесообразнее вести в интервале (-35) - (-40)C По окончании .ацилирования для полу чения активного цефалоспоринового антибиотика необходимо удалить блокирующие п-нитробензилкарбоксильную и други.е группы.. Особенно предпочтительно получение цефалоспоринового антибиотика, известного под названием цефалоксин. При получении цефалоксина п-нитробензиловый эфир 7-АДЦК реагирует со смешанным ангидридом D-альфа-фенилглицина, аминогруппа которого защищена соответствующей группой. Ацилирование ведут в вышеуказанных условиях. По окончании ацилирования удаляют аминои карбоксиблокирующие группы и получа ют цефалоксин. Метод удаления или отрыва группы,. блокирующей аминогруппу, зависит от блокирующей группы. Это может быть кислотный гидролиз или гидрогенолиэ4 Удаление или отрыв п-нитробензильной группы легко осуществляют восстановлением в кислой среде. Подобная обработка приводит одновременно к отрыву некоторых аминоблокирующих групп, например енаминов, и в этих случаях может быть использована для удаления групп, блокирующих как амино-, так и карбоксильную группу. Это восстановление может быть осуществлено химически, например при помощи цинка и соляной кислоты. Пример . Около 11,92 г (44 миллимоля) натриевой солиN-(2-метоксикарбонил-1-метилвинил)-D-альфа-фенилглицина (полученной из натриевой соли D- альфа-фенилглицина и метилового эфира ацетоуксусной кислоты) быстро вносят в раствор 3,60 мл (46 миллимоля) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 224 мл ацетонитрила, содержащего 0,13 мл Г,К -диметилбензиламина, при -25С. Смесь перемешивают 20-30 мин. Около 21,58 г (40 миллимолей) толуолсульфоната п-нитробензилового эфира 7-АДЦК быстро вносят в полученную смесь при -25С.Затем в смесь в течение 12-15 мин приливают раствор 5,5 мл (40 миллимолей)триэтиламина в 65 мл ацетонитрила.Продолжают перемешивать и смесь постепенно нагревают до +10С B течение 1-1,5 ч ас, продолжают перемешивать 0,5 час при . , Активный цефалоспориновый антибиотик получают добавлением в реакционную смесь 384 мл воды и 3,8 мл соляной кислоты, чтобы довести рН до 1,5. В раствор при 0-5 С вносят порционно 7 г цинка в течение 45 мин при добавлении 18,5 мл соляной кислоты так,чтобы поддерживать рН около 2,3. Добавляют еще 2,1 мл соляной кислоты, доведя рН до 1,4,и перемешивают 10 мин при . Избыточный цинк отфильтровывают, фильтрат перемешивают 70 мин при 50°С, охдаждают и оставляют до утра при . Образуется желтый полимер, его отфильтровывают. Фильтрат подкисляют 15,6 мл соляной кислоты, затем рН повышают до 4,7 добавлением триэтиламина, выпадает цефалоксин. Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, суспензию охлеосдают до 5°С, фильтруют , промывают смесью ацетонитрила и воды. Извлекают 10,62 г. цефалоксина, что соответству т 76,5%-ному выходу. В приводимой таблице показаны преимущества, достигаемые при работе согласно изобретению. Вышеописанным методом проводят несколько опытов/ едияственным различием является температуН ра реакции. Как видно из таблицы, существенное повышение выхода отмечаетg й понижении температуры реакции ниже обычной (-10)-(-15)с,

Формула изобретения

Способ получения цефалоспоринов формулы

Г UHCONH -I-r N NHj ,.J-N.J-CHj

Coo

где D- атом водорода или п-нитробензил,

ацилированием производного 7-аминодеэацетоксицефапоспорановой кислоты смешанным ангидридом в органическом растворителе при пониженной температуре с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде эфира, отличающийся тем, что, с

целью повышения выхода продуктов, в качестве исходных продуктов используют п-нитробензиловый эфир 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты и смешанный ангидрид общей формулы

-/ VCHCOOCOOE i:,HR

где R- С,ц- ал кил,

R - 5-бутоксикарбонил, 2,2,2- трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил или енамин этого соединения,

при температуре (-50) - (-25)°С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США 3531481,кл . 260-243, 29.09.70.