Способ получения 7- -аминоацетамидоцефалоспорановой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 C07D501/22 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -АМИНОЛЦЕТАМИДОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ имеет указанные значения, R -С.-Сд.апк;оксигру11па, с последукщим удалением аминоблокн рующей группы для получения соединения обшей формулы (Ц-CHLtOWM COOlli где Q и {, имеет указанные значения и Й- дикарбонильного соединения формулы сн си-снсот,;,(v; где 2 имеет указанные значения, и выделением целевого продукта. К реакцион ной смеси после удаления аминоблокируюшей группы добавляют гидразин или семикарбазид в количественном соотношении от 0,7:1 до 2:1 к И -дикарбонильному соединегшю. Реакцию ацилирования проводят в диполярном апротонном растворителе, в частности в диметилформамиде (ДМФА) или аыетонитриле. Процесс ацилирования обычно проводят при температуре от -15 до -5О°С. Предпочтительными эфирами 7-аминоцефалоспорин-4-карбоновой кислоты являются соединения общей q;opмyлы 11 и их сопя, в частности хлоргидрат и тозилат, лучшим является п-нитробензиловый эфир 7-аминодезацетоксицефалоспораноВОЙ КИСЛОТЫ. Блокирующую аминогруппу отщепляют по известному методу, например кислотЩзШ гииролизом с использованием разбавленной уксусной кислоты или соляной кислоты. Предложенный способ предпочтительно применяется в процессе получения дефалоспоринового антибиотика, известного под названием цефалексина.. Пример.; В колбу емкостью 1 л, со держащую ДМФА метилформамид, при . О С добавляют 24,8 г натрий - W -{2чметоксикарбонил-1- 1етилвинил) r-D -фенилглицина, полученного из натрий Р-«С- |)енилглицина и метилацетоацетата Смесь охлаждают до -40 С, добавляют 7,5 мл метилхлорформата и 0,26 мл ди метилбензиламина, перемешивают 25 ми . добавляют 32,8 г хлоргидрата п-нитробензил-7-аминодеаацетоксицефалоспораната и в течение 2О мин 12,1 мл триэтил амина и, 14О мл ДМФА, Смесь перемешивают 2 ч при температуре от -25 до -35 С, нагревают до О С и добавляют 32 мл воды. В конечный раствор вводят 54 мл соляной кислоты и добавляют 21,8 г цинка в виде отдельных порций в течение 5 мин, поддерживая температуру 5-10 С, Далее добавляют дополнительно 35 мл соляной кислоты и раствор перемешивают 7 ч при 15-2О°С. Триэтиламином доводят рН до 3,3 и добавляют 9,5 г хлоргидрата семикарбазида, затем дополнительным количеством триэтиламина рН . смеси доводят вновь до 3, перемешивают ЗО мин при рН 3. рН конечной смеси постепенно доводят в течение 4 ч до 6,8, добавляя триэтиламин, причем в тот момент, когда рН достигнет 4,5, в смесь вводят затравочные кристаллы. Высадившийся в осадок цефалексин отфильтровывают, промывают 2ОО мл ДМФА и получают чистый продукт с выходом 75%. При мер 2. Повторяют процесс примера 1, но стадию добавления хлоргидрата семикарбазида исключают. Выход иефалексина снижается до 48-52%, ПримерЗ. Процесс примера 1 повторяют, но вместо хлоргидрата семикарбазида используют 4,26 г гидразингидрата. После добавления гидразингидрата рН повышается с 4,5 до 5,0. Смесь обрабатывают затравочными кристаллами и перемешивают 30 мин. После этого аналогично примеру1 рН постепенно повышают цо 6,8, выпавший в осадок цефалексин отфильтровывают, промывают ДМФА и выцеляют с выходом 70-75%. Пример 4.Процесс примера 1 повторяют, но при этом натрий - )J -{2-метоксиарбонил-1-метилвинил)-1}-(х( -фенилглицин заменяют натрий - W -{2-метоксикарбонил-1-метилвинил)-1)-06 -циклогекс1,4-диенилглицином. Процесс проводят присутствии семикарбазида, выход цефадина высокий. Формула и 3 обретения 1. Способ получения 7-сС-аминоацетамицоцефапоспорановой кислоты общей формулы . Q-CHCOHM-I--f (I) где Q - фенил или 1,4-циклогексадиенил, взаимодействием соединения общей формулы, ()

гае - II -нитробензил, It -метоксибензил, нзил,

в безводном органическом растворителе при температуре от -15 до -5О°С с активированной формой -вминоуксусной кислоты общей формулы

«(-Снсоон

,

NuCmdHCOKa (ui)

Нз

где Q имеет указанные значения;

- С -С -алкоксил, с послецуюищм удалением аминоблокирук шей группы для получения соединения обше формулы

$

fl -CHCOHK(IV)

7-i

СНз NHa COORj

где Q н fc. имеет указанные значения, и -дикарбошшьного соединения формулы

(V)

CHjCHi

СНСОТ,

где Pj имеет указанные значения, и выделением соединения формулыТ, о т - личающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, к реакционной смеси после удаления аминоблокирующей группы добавляют гидразин или семикарбазид в количественном соотношении от 0,7:1 до 2:1 к (Ь -дикарбонильному соединенню.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Патент ГДР № 101165, кл 12 р 4/01. 07,09.72.