Способ получения солей арилсульфониламидоалкиламинов Советский патент 1978 года по МПК C07C143/78 

1

Изобретение относится к способу получения солей арилсульфонамидоалкиламииов общей формулы

RSOгNH(CH,)„NH2 -НС (I), где R - фенил, хлорфеппл, толил, нафтил, хлор- или бромнафтил;

.1-5-8,

обл; тающих противотромбозной ак.лвностью, которые могут быть применены в медицин .

Известен способ получения арилсульфонаМИДОВ формулы

ArSOjNHR,

где Аг - арил, R - алкил путем взаимодействия арилсульфохлоридов с аминами в волной или водноорганической среде.

Однако таким способом не получали соединения формулы 1.

С целью получения арилсульфониламидоалкиламинов предлагается способ получения соединений формулы путем ацилирования диамина формулы

NHHCH,NHs (П), где п имеет указанные значения, или его моноацетильного, или монофталоильного производного в водно-органической среде при

20-100°С арилсульфонилхлоридом формулы

RSGsCI (HI),

где R имеет указанные значения, с последующим удалением, в случае необходимости, ацетильной или фталоильной группы, кипячением соответственно с водным раствором щелочи или спиртовым раствором гидразингидрата и выделением целевого продукта в виде соли.

Реакцию соединения формулы П, которое имеет защитную группу, с арилсульфохлоридом формулы III ведут смешением, предпочтительно, в присутствии растворителя.

Молярное соотношение арилсульфонилхлорида к алифатическому диамину на.ходится, предпочтительно, в пределах 1:2-10.

Соотношение растворителя к арилсульфонилгалогениду находится, предпочтительно, в пределах 1:1 -100.

Если в реакции используют дегидрогалогенирующий агент, то количество av ифaтического диамина можно понизить.

В качестве растворителя используюг смесь вода-ацетон, вода-эфир, вода-галогенуглеводород и т.п.

Дегидрогалогеинруюшими агентами могут быть органические н HeoprafiH4ecKHe основания, такие как триэтиламин, иирилии, едкая щелочь, окись магния и т.п.

Поскольку получающиеся соединения умеренно растворимы в воде, их очищают путем последовательного промывания органической фазы разбавленным щелочным раствором, водой, разбавленной кислотой и водой, а затем удаляют растворитель или сначала удаляют растворитель и указанным порядком промыван т остаток. Затем для выделения продукта обычными методами удаляют защитную группу.

Реакцию соединения формулы И без защитной группы, т.е. диаминоалкана с арилсульфохлоридом формулы III ведут, смешивая, в присутствии растворителя.

Молярное соотнощение арилсульфохлорида к алифатическому диамину находится в пределах 1:1-30, предпочтительно 1:2-10.

Отношение количества растворителя к арилсульфохлориду, предпочтительно, находится в пределах 1:2-200.

В качестве растворителя используют алифатические спирты, вода-ацетон, диоксан и др

Остаток, полученяый после удаления растворителя, обрабатывают обычным методом для выделения продукта.

Соединения формулы I со свободной аминогруппой относительно труднорастворимы в воде (умеренно растворимы), поэтому водорастворимые примеси удаляют промыванием водой, а продукт очищают и выделяют в виде его хлористоводородной соли. Однако, если соединение формулы I, имеюш.ее ацилированную аминогруппу, дезацилируют для получения соединения со свободной аминогруппой (например, фталимидную группу разлагают гидразингидратом), то трудно полностью удалить побочный продукт 1,4-дикетофт лазин с помощью вышеупомянутого процесса очистки. В этом случае продукт экстрагируют растворителем, таким как хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п., и избыток диаминоалкана удаляют путем промывания остатка водой. Побочно образующийся бисацилдиаминоалкан умеренно растворим в воде или метаноле. Его отделяют переводом целевого продукта в растворимую хлористоводородную соль.

Если в качестве исходного вещества используют диаминоалкан, то выход целевого продукта ниже, чем в случае когда ис. пользуют диаминоалкан с защитной группой. Однако использование диаминоалкана без защитной группы выгодно с точки зрения простоты технологии, меньщего числа стаяи.й, а также достунности исходных веществ.

Получение хлоргидрата 5-фталимидопентиламина.

32 г е-фталимидокапроновой кислоты смешивают с 80 мл тионила хлористого и смесь

)гг;)влн1от 1 ч при к)мн;п ной гсмптрл i у|)с до тех пор, 111) не njieKpaTnicn ныде.чспме

1азообразного х./юристого водорода и загем нагревают I ч при температуре кипении е

5 обратным холодильником. После охлажде имя смеси продукт концентрируют и сущат, остаток промывают н-гексаном и растворяют в 100 мл ацетона. Раствор по каплям прибавляют к раствору 18 г азида натрия в 5р мл воды при 10°С так, чтобы поддерживать температуру реакции 10-15°С. Затем верхний слой смеси отделяют и по каплям прибавляют к 100 мл бензола, нагретого до 60°С, и выдерживают при 60°С 2 ч до тех пор, пока не прекратится выделение газообразного азота. Смесь концентрируют до 1/3 объема при пониженном давлении, добавляют 100 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают 2 ч на кипящей водяной бане. Водный слой отделяют, концентрируют, высушивают, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 21,6 г (66%) целевого хлоргидрата в виде бесцветных чешуйчатых кристаллов, т.пл. 211-2 3°С.

Вычислено, %: С 58,09; Н 6.38; N 10,43.

CiaHiyN OjCl.

5 Найдено, %: С 58,62; Н 6,44; N 10,45. Получение 6-ацетамидогексиламина. 50,1 г 1,6-диаминогексана смешивают с 20 мл воды и 13,2 этилацетата, раствор выдерживают при комнатной температуре

2дня, воду и этанол отгоняют, остаток пео регоняют при пониженном давлении. После

отгонки 30 г 1,6-диаминогексана в виде фракции с т.кип. 82-84°С/12 мм рт.ст. получают . 14,9 г (65,8/о) целевого амина в виде фракции с т.кип. 170-175°С/7 мм рт.ст.

Хлоргидрат этого продукта представляет собой бесцветные иглоподобные кристаллы с т.пл. 142-143°С (из этанола).

Вычислено, %: С 49,35; Н 9,84; N 14,39

CgHjgNaOCi. Найдено, %: С 49,18; Н 10,05; N 14,38.

Пример 1. 4,8 хлоргидрата 5-фталимндопентиламина суспендируют в растворе 3,3 г бикарбоната натрия,в 20 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 5 мин и прибавляют 50 мл хлороформа. К. раствору добавляют 100 мл хлороформного раствора 5 г 5-бром-1-нафталинсульфонилхлориДа и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч . Хлороформный слой отделяют, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и водой, сушат сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Остаток перекристаллизовывают последовательно из смеси хлороформ-этанол и из 200-кратного объема этанола и получают 7,9 г (96%) 5 N-(5 -фталимндопентнл)-5-брсм-1-нафталинсульфонамида в виде желтых призматических кристаллов, т.нл. 157-158°С.

Вычислено, %: С 55,09; Н 4,22; N 5,59.

C2r,H2,O4N4SBr. Инйлемо, %: С 55,19; И 4,04; N 5,61. 5 г г1о.пученногп нафталиисульфонамида ирибанляют к 50 мл этанола и нагренают на водяной бане 20 мин до растворения. К раствору прибавляют 1 мл 100°/о-ного гилразингидрата, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 1.5 ч, .затем концентрируют и сушат. К остатку прибавляют 15 мл 2 н. соляной кислоты и. нагревают на кипящей водяной бане 30 мин. Нерастворимую часть отфильтровывают н промывают горячей водой. Маточник и промывную жидкость смешивают и к смеси прибавляют концентрированный раствор аммиака для образования ш,елочного раствора. Смесь экстрагируют хлороформом, хлороформиый раствор высушивают сульфатом натрия, хлороформ отгоняот и остаток смешивают с 0,7 мл 2 н. соляной кислоты, растворяя его при нагревании. Раствор концентрируют и высушивают. Остаток перекристаллиздвывают из этанола и получают 3,5 г (80%) соединения формулы I, где R 5-бромнафтил-1, п 5, в виде бесцветных пластинчатых кристаллов, т.пл. 216- 217°С. Вычислено, %: С 44,18; Н 4,94; N 6,87. C.sHjoNiOiSBrCI. Найдено; %: С 44,09; Н 4,79; N 6,85. Пример 2. К водному раствору (71 мл) 8,1 г бикарбоната натрия при перемешивании добавляют 13,5 г хлоргидрата 5-фталимидопентиламина, затем последовательно прибавляют 71 мл ацетона и 130 мл ацетонового раствора 11,8 г 5-хлор-1-нафталинсульфоиилхлорида и перемешивают при комиатной температуре 1 ч. Смесь нагревают до 50°С, охлаждают до комнатной температуры при перемешивании и выливают в 500 мл воды. Нерастворимую часть отфильтровывают, последовательно промывают 0,2 н. соляной кислотой и водой, высушивают на воздухе, перекристаллизовывают из этанола и получают 19,6 г (95,60/0) N-(5-фтал имидопентил) -5- хлорнафталин -1- сульфонамида в виде бесцветных призматических кристаллов, т.пл. 143-145°С. Вычислено, о/о: С 60,45; Н 4,63; N 6,13. C23Hj,O4N2SC. Найдено, %: С 60,52; Н 4,44; N 6,03. 18,,5 г полученного сульфонамида растворяют в 195 мг горячего этанола и прибавляют 6, г 100%-ного гидразингидрата, смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают этанолом и растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор последовательно промывают 5%-ным раствором едкЬго натра и водой и высушивают сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, остаток растворяют в метаноле, концентрированной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, отгоняют растворитель, продукт перекристаллизовывают из этапола и получак.т 11,2 г (7(),) (.чл -11П1рнин ф рмулы I, где R - Г)-..К1рнаф1и.1-1, /i - 5, в виде бес11ветнь,1х чеп1уйчнтых крист;|,-.111Н, т.пл. 210--21 ГЧ:. Вычислено, %: С 49,59; Н 5,55; N 7,71. CtsHaeNiCJi-SCU. Найдено, %. С 49,76; Н 5,54; N 7,67, Прим, ft 3. К 24 мл водного раствора 4,74 г б-ацетамидогексиламина прибавляк)Т 20 мл эфира, затем при перемешивании поочередно малыми порциями 6,8 г а-нафталинсульфохлорида и 4 мл 7,5 н. раствора едкого натра, смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, высушивают сульфатом натрия, отгоняют хлороформ и получают маслянистый остаток. Последний растворяютв 50 мл этаиола и прибавляют к 120 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 8 ч, охлаждают, концентрированной соляной кислотой доводят рН до 1, концентрируют и высушивают при пониженном давлении. Остаток смешивают с метанолом, нерастворимую неорганическую часть отделяют, затем отгоняют метанол, продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 5,7 г (55,5%) соединений формулы I, где R нафтил-1, п 6, в виде бесцветных иглоподобных криста,ялов; т.пл. 158-160°С. Вычислено, %: С 56,05; Н 6,75; N 8,17. Найдено, %: С 56,15; Н 6,69; N 8,15. Пример 4. Аналогично примеру 3, но с использованием 6,8 г / -нафталинсульфохлорида вместо к-нафталинсульфохлорида, получают 5,2 г (51%) соединения формулы 1, где R нафтил-2, п 6, в виде бесцветных и/лоподобных кристаллов, т.пл. 156- 157°С. Вычислено, %: С 56,05; Н 6,76; N 8,17. CicHzaNjOzSCl. . Найдено, %: С 56,08; Н 6,79; N 8,23. Пример 5. Аналогично примеру 3, но с использованием 5,7 г п-толуолсульфохлорида вместо а-нафталинсульфохлорида получают 5,1 г (55,5%) соединения формулы 1, где R п-толил, п 6, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов, т.пл. 96--97°С (из этанола-эфира). Вычислено, %: С 50,88; Н 7,56; N 9,13, С|зН2.,Ы2О25С1. Найдено, %: С 51,02; Н 7,46; N 9,42. Пример 6. 6,97 г 1,6-диаминогексана растворяют в 80 мл диоксана и к раствору при энергичном перемешивании прибавляют 3,05 г порошкообразного 5-бром-1 -нафталинсульфохлорида при комнатной температуре. Полученную пастообразную смесь перемешивают 1 ч, нагревают 30 мин на кипящей водяной бане и сушат при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, нерастворимую часть отфильтровывают и высуши