Способ получения производных индолизина или их солей с органической или неорганической кислотой Советский патент 1985 года по МПК C07D209/44 

Изобретение, относится к получению новых производных индолизина общей формулы

ИЛИ

где Xg водород, хлор, бром или метокси,

проявляющие свойства антагонистов кальция, которые могут быть использованы в терапии стенокардии.

Цель изобретения разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1 . Получение кислого оксалата 2-этил-3- 4-(3-тpeт-бyтилa шнoпpoпил)oкcибeнзoилJиндoлизинa.

В колбе нагревают в течение 50 ч при 50 С раствор, состоящий из 4,2 г {0,ОП моль) 2-этил-3- 4-(3-бромпропил)оксибензоил индолизина и 2,4 г (0,033 моль) трет-бутиламина в 40мл толуола. По окончании реакции реакционную смесь оставляют охлаждаться затем ее выливают в 40 мл воды и подщелачивают 10%-ным водным раствором едкого натра. Отделяют органи ческую фазу, экстрагируют водный раствор толуолом, соединяют органические и промывают водой до нейтральной реакции. Выпаривают досуха и очищают маслянистый остаток методом хроматографии на оксиде алюминия с применением в качестве элюента 1,2-дихлорэтана. Очищенный маслянистый продукт растворяют в диэтиловом эфире, к которому добавляют эфирный раствор безводной щавелевой кислоты, и полученное твердое вещество кристаллизуют из метанола ,

Получают 3,9 г (выход 75%) кис- лого оксалата 2-этил-3- 4-(3-трет- -бутиламинопропил)оксибензоил| индолизина, т.пл. 207-208 С.

Аналогично получают следующие соединения .

Кислый оксалат 2-этш1-3- 4-(3-этиламинопропил)оксибензоил индоли- зина, т.пл. 184°С (этанол)

Кислый оксалат 2-этил-З- 4-(3-н -бутиламинопропил)оксибензоил -индолизина, т.пл. 155С (этилацетат/ме- танол).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3- 4- -(3-трет-бутштаминопропил)оксибен- зоил индолизина, т.пл. ПО и 143145°С (метанол/диэтиловый эфир).

Кислый оксалат 2-этил-3-t4-(3-н-бутиламинопропил )оксибензоил -ин- ;долизина, т.пл. 172-173 С (изопро- панол).

Кислый оксалат 2-изопропил-3- - 4-(3-н-бутиламинопропил)оксибен- зоил индолизина, т.пл. 168-170 С (этанол).

Кислый оксалат 2-изопропил-3- - 4-(3-тpeт-бyтилaминoпpoпил)oкcибeнзoил индoлизинa, т.пл. 195-19/7 С (этилацетат/метанол). р

Хлоргидрат 2-изопропил-3- 4-(3-трет-бутиламинопропил оксибензошт индолизина, т.пл. (этилаце- тат/метанол).

Кислый оксалат 2-фенил-З- 4-( 3-н- -бутиламинопропил) оксибензоил -индолизина, т.пл. 210-211 С (диметил- формамид).

Кислый оксалат 2-фенил-3- 4-(3-трет-бутиламинопропил)оксибензошг) индолизина, т.пл. 205°С (метанол/диэтиловый эфир).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-1 4- -(3-метиЛаминопропил)оксибензоил - индолизина, т.пл. 132 С (метилатилкетон/метанол).

Кисльш оксалат 2-н-бутил-3- 4- -( 2-трет-бyтилaминoэтил)-oкcибeн.зo- илlйндoлизинa, т.пл. 205-208 С (ме танол/диэтиловый эфир).

Кислый оксалат 2-этил-3- 4-( 3- -неопентиламинопропил)оксибензоип индолизина, т.пл. 210 С (диметилформамид).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3- 4- -(3-н-пропиламинопропил)оксибензо- ил индолизина, т.пл. (из пропанол). Кислый оксалат 2 Н-бутил 3- 4 -(3-этиламинопропил)оксибензоил индолизина, т.пл, 7 -}72°С (мета- НОЛ}. Кислый оксалат 2-н-бутил-3- 4-(З- зопропиламинопропил)оксибензо Ш1 индолизина, т.пл. 159-160°С (из пропанол). Кислый оксалат 2 Н-бутш1-3- 4-(3 -неопентиламинопропил)оксибензо шПиндолизина, ,т.пл. 190 -191°С (ме танол). Кислый оксалат 2-Н-бутил-3- 4-(2-неопентиламиноэтил)оксибеизо- ш/1индолизина, т.пл. 197-198 С (метанол). Бромгидрат 2-изопропил-З-.-(2- -трет-бутиламиноэтил ) оксибензош - индолизина, т.пл. 222°С (этанол/ди эткловый эфир 2/1). Кислый оксалат 2-изопропил-3- 4-(2-неопентипаминрэтил)оксибенЗОШ1 индолизина, т.пл. 205-207°С (метанол). Кислый оксалат 2-изопропил-З-- 4-(3-неопентиламинопропил)окси- бензоилТиндолизина, т.пл. 206-207 (метанол). Кислый оксалат 2-метил-3-Г4-(3- -трет-бутиламинопропил )оксибензо- ил индолизина, т.пл. 215 С (метанол) . Кислый оксалат 2-н-пропил-3- 4- - (З-неопентиламинопропил)оксибен- зоил индолизина, т.пл. 190-192°С fметанол). Кислый оксалат 1-хлор-2-н-бутшг -3- 4- (3-трет-бутиламинопропил) - оксибензошт индолизина, т.пл. 168 ((этанол) . Кислый оксалат 1-хлор-2-н-бутил , - 4-(З-н-бутиламинопропил)-оксибен шт индолизина, т.пл. 164 С (этанол Кислый оксалат 2-н-пропил-3- 4-трет-бутиламинопропил) оксибензоил индолизина, т.пл. 182-184 0 (метанол) . Кислый оксалат 1-бром-2-н-бутил -3- 4-( 2-нeoпeнтилaминoэтил)oкcибeнзoил |индoлизинa, т.пл. 195-197 (метанол). Кислый оксалат 1-брО1 г 2-н-бутил ( 2-трет-бутиламинозтил )окси бензоил индолизина, т.пл. 220-22 (метанол). 72 Кислый оксалат 1-брон-2-н бутил-3-Г4-(3-тpeт-бyтилaминoпpoпил)oк- cибeнзoилlиндoлизинa, т.пл. 168170 С (метанол). Бромгидрат 1-бром-2-н-бутш1-3-| 4-(3-нeoпeнтилaминoпpoпил)oкcи- бeнзoил |индoлизинa, т.пл. 184-186 С (метилэтилкетон/метанол). Кислый оксалат I-бром-2-фенил-З- 4-(3-н-бутиламинопропил)окси-3хлорбензоилПиндолизина, т.пл. 176- (метанол). Хлоргидрат 1-бром-2-изопропил-3- - 4-(3-трет-бутиламинопропил)оксибензоил индолизина, т.пл. 207-209 С (диэтиловый эфир/метаиол 9/1). Кислый оксалат 2-н-бутил-3- 4( 3-трет-бутиламинопропил) окси-3- -метоксибензоил индолизина, т.пл. (этанол). Кислый оксалат 2-изопропил-3- 4- -(3-трет-бутиламинопропил)окси-3,5- -диметилбензоил индолизина, т.пл. (метанол). :, Хлоргидрат 2-изопрошш-З- 4-(3- -трет-бутиламинопропил)окси-3-бром- 1бензоил1 индолизина, т.пл. 238 С (метанол/диэтиловый эфир). Пример 2. Получение 1-бром- -2-н-бутил-3-| 4-(2-трет-бутиламино- этил) оксибен зоил) индолизина. Нагревают в колбе в течение 30 ч при 75°С раствор, состоящий из 7,4 г (0,015 моль) 1-бром-2-н-бутил-3- 4- -(3-бромпропил)-оксибензоил2индолизина и 3,3 г (0,045 моль) трет-бутиламина в 50 мл толуола. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают выливают ее в 50 мл воды и подщела- чивают 10%-ным водным, раствором гидроокиси натрия. Отделяют органическую фазу, экстрагируют водный раствор толуолом, объединяют органические фазы и промывают водой до нейтральной реакции. Выпаривают досуха и очищают маслянистый остаток хроматографией элюированием с окиси алюминия, используя 1,2-дихлорэтан в качестве элюента. Получают 1-бром-2-н-бутил-3- 4- -(2-трет-бутиламиноэтил) оксибензоил индолизин с выходом 65%. Пример 3. Получение кислого оксалата 2-этил-3- 4-(З-этилами- но-1-пропил)оксибензоил индолизина. К 22,7 г (0,06 моль) 2-этил-З- 4-(3-бромпропил)оксибензошЛ индо лизина в 300 мл этанола прибавляют S 48 f-in раствора этиламина в этаноле 31%-ной концентрации, нагревают в чение 10 ч при 95 С в запаянной ам пуле . Отгоняют спирт при пониженно давлении и растворяют в дихлорэтан густой маслянистый остаток, Промы- вают 30%-пым водным раствором гидр окиси натрия потом два раза водой. Сушат над беэводным сульфатом нат рия, фильтруют и отгоняют дихлорэтан. Растворяют 20,3 г маслянистого остатка в сухом этиловом эфире, об рабатывают активированным углем, фильтруют и получают оксалат при добавлении щавелевой кислоты в эти ловом эфире. Таким образом, получают 18 г кислого оксалата 2-этил-3- 4-{3- -этиламино-1-пропил) оксибенэоил ин долизина после перекристаллизации этанола, т.пл. 184 С. Найдено, что производные индолизина проявляют замечательные фар макологические свойства, а именно способность подавлять транслокацию кальция на уровне клеточной оболоч ки. Эти свойства обуславливают бол шую ценность этих соединений для лечения некоторых патологических сшздромов сердца, в частности для лечения стенокардии, гипертонии, аритмии, недостаточности кровообращения сосудов мозга. Известно производное индолизина а именно бутопрозин или 2-этил-3- - 4-(ди-3-н-бутиламинопропил)оксибензоилПиндолизин, обладающее одно временно анти-об и -И-адренергичес кими свойствами (патент Франции № 2341578), т.е. способностью частично подавлять oi и 0-адренергиче кие реакции, и способностью подавлять кальций (Biochemical Pharmacology, Vol. 30, № 8, p. 897-90i, 1981). Однако найдено, что соединения предлагаемой формулы, а также их нетоксичные аддитивные соли обладают способностью подавлять каль-. ций и в то же время не проявляют существенно антиадренергического свойства в таких дозах, в которых бутопрозин уже проявляет эти свойства. Результаты фармакологических ис пытаний, проведенных с целью определения сердечно-сосудистых свойст 726 соединений согласно предлагаемому изобретеник), следующие. Способность подавлять кальций. Способность подавлять продвижение кальция на уровне клеточной оболочки, проявляемая предлагаемыми соединениями показана измерением их антагонистического действия по отношению к контрактильной реакции на деполя- ризацию, спровоцированную действием калия на изолированную аорту крысы. Установлено, что деполяриз.ация оболочки гладкой мышцы калием делает последнюю проницаемой для внеклеточ- ного .кальция и вызывает сокращение мышцы. Поэтому путем измерения подавления контрактильной реакции на деполяризацию калием или путем измерения ослабления сокращения тонуса в ответ на деполяризацию калием можно оценивать активность соединения как ингибитора проницаемости оболочки для ионов Са У крыс самцов Wistar весом при- близительно 300 г берут аорту и разрезают ее на полоски длиной приблизительно 40 мм и шириной приблизительно 3 мм. Эти полоски помещают в ванну емкостью 25 мл для изолиро- ванного органа с модифицированным раствором бикарбоната Кребса, ммоль: NaCF 112; КСЕ 5; NaHCO, 25; КН2Р04 1; MgSG 1,2; 2,5; глюкоза П,5; дистиллированная вода до 1000 мп, через которую протекает карбоген, при 37°С, Препарат соединяют с мик- родатчиком силы и регистрируют контрактильную реакцию (после ее усиления) при помощи записывающего уст- ройства, К препарату прилагают напряжение 2 В, Выдерживают препарат в течение 60 мин в модифицированном растворе бикарбоната Кребса, затем провоцируют. сокращения, заменяя раствор бикарбоната Кребса калиевым раствором Кребса, ммоль: NaCE 17; КСЕ 100; NaHC03 25; 1; MgS04 1,2; СаС 2,5; глюкоза 11,5; дистиллированная вода до 1000 мл. После того как контрактильная реакция препарата стала воспроизводимой, в ванну вводят определенное количество предлагаемого соединения. Через 60 мин провоцируют новый спазм путем деполяризации калием. Результаты, полученные для каждой испытанной аорты (выражают в % от

максимального контрактурного действия до инкубации испытуемого соедине ния), даны в табл. 1 и 2.

Гемодинамические свойства.

Соединения согласно предлагаемому изобретению вызьгоают у собак при до- зах 5-10 мг/кг при внутривенном введении 15-40%-ное понижение частоты сокращений сердца:, а также медленное и постепенное понижение артериальног давления.

Кроме того, опыты, проведенные также на собаках при дозе 5 мг/кг при внутривенном введении по извест- ной методике (Патент Франции № 2341578, показывают, что соединения согласно предлагаемому изобретению проявляют в целом анти-т - адренергические свойства слабой

интенсивности, т.е. в общем ниже 50%, и анти- -адренергические свойства нулевой или практически нулевой интенсивности.

Между тем бутопрозин при таких же условиях уже проявляет анти-о -ад- ренергические свойства гораздо выше 50% и анти-Й-адреиергические

свойства порядка 50%.

Следовательно, соединения согласно предлагаемому изобретению, обладают, по сравнению с бутопрозином, нулевой антиадренергической активностью или гораздо более уз- КИМ диапазоном антиадренергической активности, и проявляют антикальциевые свойства.

Таблица 1

R

Способ получения производных индолизина общей формулы i f W-N- -c-A-o-cHz-icHiVi mj о где.n 1 или 2; . . R - неразветвленный или разветвленный С(-С4-алкш1 или фенил; R . - неразветвленный или разветвленный .nкшl, водород, хлор или бром А - радикал формулы ИЛИ где Xg. водород, хлор, бром шш метокси-. или их солей с органической или неорганической кислотой, отличающийся тем, что, бромалкоксибе.нзоил общей формулы . .н С-А-0-СН2-(СН2)п-ВГ О где Е, Х|, А и п - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы H.JN-R, где RI - имеет указанные значения, при 50-75 С с последующим вьщеле- нием целевого -продукта в свободном виде или в виде соли с органической или неорганической кислотой.

С-(СН«)

ОН,

5/3

.

С- (СН ) СН,-С-(СН) С-{С1Ц), СН СН л /

с-(сн)

С-(СНз)з С-(СНз)з

е При дозе 10 моль

11

12,

1194272 Продолжение табл. I

Бутопрозин

39

2

н н н н н н н осн.

87

1

83,4

2 2 2 2 2 2 2

78

76,4

70

71,4

85,2

80,4

70,4

изо-С.Н изо-О Н

Таблица

снз

-CH -lCH b-NHRi

10 26,5 10 68,7