(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОМОРФИНАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
1
Предлагается способ получения новых производных изоморфинана, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Известен способ получения морфинанового производного общей формулы
NH
Г
ОСНз OCgHs
следующей схеме: -N -СН7
5рол1циаи е хмро(
ОСНз ОСбН5 NH
ocHj осеНд
причем обработку 3-метокси-4-фенилок сн- N -метилморфинана бромцианом проводят в растворе хлороформа при кипячении с обратным холодильником, образующийся З-метокси-4-фенилокси- N -цианоморфинан обрабатывают 15%-ным раствором соляной кислоты при кипячении с обратным холодильником с последующими нейтрализацией реакционного раствора с помощью гидроокиси и выделением образовавшегося целевого З-метокси-4-фенилоксиморфинана (цис)
Целью изобретения является расширение класса морфинановых производных обладающих ценными фармацевтическими свойствами.
Предлагаемый способ получения изоморфинановых производных общей формулы 1
NH
RO
где и - низший алкил,
заключается в том, что соединение общей формулы 2
R О
где В имеет указанное значение, бромируют раствором брома предпочтительно в среде хлороформа при стехиометрическом соотношении реагентов желательно при минус 5 - плюс 5°С с получением соединения общей формулы 3
вг
КН-НВг
R О
где и имеет приведенное значение,
которое затем подвергают нагреванию предпочтительно при 120-l45°C в присутствии стехиоматрического количества безводного бикарбоната натрия в органическом растворителе, предпочтительно диметилформамиде, в течение 5 час при перемешивании с получением целевого соединения, которое выделяют и очищают известными методами.
Пример 1. Бромгидрат 3-метокси-9а-бромонраусубанана.
Раствор 25,7 г (0,1 моль) 4а-(2-аминоэтил)-1,2,3,4,4а,9-гексагидро-6-метоксифенантрена в 100 мл хлороформа (реактивного) сразу добавляют :К 1000 мл 0,1 н. раствора брома в хлороформе (концентрацию бром-хлороформепного раствора нельзя увеличивать), находящегося в одногорлой колбе на 2 л с круглым дном, снабженной магнитной мешалкой, предварительно охлажденной на бане со смесью льда и соли до , После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе при 3510°С ив вакууме до отгонки около 90% хлороформа. Оставшийся осадок отфипьтровывают (если осадок сразу не отфильровать, то он становится липким и его труднее очищать) и промывают холодным () раствором хлороформа в эфире (1:1), а .затем эфиром.
После предварительной сущки отсасыванием следы растворителей удаляют сушкой при 100°С в течение 1 час. Получают 29,73 г (72%) целевого соединения в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 205-20бс (разложение Аналитический образец перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты, т.пл. 207-208,5С.
ИК- и ЯМР-спектры соответствуют строению.
Найдено,%: С 48,66; Н 5,43;Вп38,3 N 3,19.
N0- НВ
Вычислено,%: С 48,94; Н 5,56; N 3,38 Вг 38,31. П р и м е р 2. 3-Метокси-Л 8,14-морфинан.
В круглодонную одногорлую колбу на 5.л, снабженную холодильником : и магнитной метлалкой, помещают 417,2 г (1,0 моль) бромгидрата 3-метокси-9а-бромонраусубанана, 84,0 г (1,0 моль) безводного бикарбоната натрия и 2000м
диметилформамида (реактивного). Диметилформамид сушат добавлением 20 об.% бензола и отгонкой при атмосферном давлении. Затем колбу помещают в подогретую до 130-135 С масляную ванну и реакционную смесь сильно перемешивают в течение 1,5 час.
Реакционную смесь разбавляют 8 л раствора хлористого натрия, подщелачивают насыщенным раствором карбоната натрия и 4 раза экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и
получают 255,2 г коричневого масла. ЯМР-спектр масла показывает чистоту около 70%, поэтому выход 70%. Это масло растворяют в 1 л сухого эфира и добавляют к раствору 99 г (1,1 моль) безводной щавелевой кислоты в 3 л сухого эфира. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из . смеси метанол/эфир (1:4) , получают 153 г белого вещества (выход57%), т.пл. 180-184°С.
Вторую порцию продукта получают выпариванием маточной жидкости досуха, растворением остатка в метаноле, обработкой норитом, разбавлением сухим эфиром и фильтрованием полученного осадка. Получают 66,6 г, т.пл. 180184с. Общий выход составляет 220 г (61%).
Формула изобретения
NH
R О
где низший алкил, отличающийся тем, что 45 соединение общей формулы 2
RO
где В имеет указанное значение, бромируют с помощью раствора брома в органическом растворителе при охлаждении и стехиометрическом соотношении реагентов с получением соединения общей формулы 3
Вг
ын-нвг
60
X О
где В - низший алкил, которое затем нагревают в присутствии безводного бикарбоната натрия 65 в органическом растворите- е при стехиометрическом соотношении реагентов с последующим выделением целевого продукта.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
