Способ получения 2-/6-карбметокси (этокси)-гексил/-циклопентен2-она-1 Советский патент 1980 года по МПК C07C69/738 C07C49/753 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-/б -КАРБМЕТОКСИ (ЭТОКСИ ГЕКСИЛ/ЦИКЛОПЕНТЕН-2-OHA-l Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения простагландинового синтона - 2-/б -карб метокси(этокси)гексил/циклопентен-2-она-1. Последний находит широкое применение как важный полупродукт синтеза различных представителей кла са простагландинов - физиологически активных соединений, облетающих обширным спектром биологического действия и, в частности, одного из пред ставителей этого класса - 11-дезокси простагландина Е l и 2 . Известен ряд способов получения 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/ЦИКлопентен-2-она-1. Целевой продукт получают через синтезируе Ый рядом превращений метиловый эфир 10-карбэтоксиундециленовой кислоты, который циклизуют лей ствием полифосфорной кислоты. В этом трудоемком способе выделение конеч0.-.- С00Me

и

204

Bf-(CH } COOMe

COOfle

(СН)(, СООН (СН)СООМе О ного продукта ведут перегонкой и последующим хроматографированием на силикагеле. Выходы не превышают 35% Другой способ, предусматривающий использование в качестве исходного вещества 1,7-октадиена, является еще более многостадийным (10 стадий), 1Л выделение целевого продукта также требует хроматографирования, выход не превышает 42% f . Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ, в котором используют похожую цепь превращений, а именно, алкилирование карбэтокси (метокси) циклоп&нтанона (или его К-соли), гидролиз получаемого при этом диэфира до соответствующей кислоты, этерификацию ее, бромирование и дегидробромирование 5 . . (gtfgJ6COg L Ч/ Ш 2-(б карбоксигексил)-циклопентанон.

BIT (йН2)бСООК

CuBfЧ

(CHg)fCOOft

-НВг колли дин CH OH/n TsQH0: г(СУ/з)бСШД . I танод СИз, f л 2-(б -карбэтокси(метокси) |гексил)-циклопентанон

2-(б-карбометокси(этокси) гексил)--2бромциклопентанон

2- (б -карбме.токси(этокси) (гексил) -2,5-дибромциклопентанон

(сн)соок

NaU, /

, ш

2- б -карбометокси(этокси) 1гексил)-циклопентен-2-oH-l

В предлагаемой схеме алкилирова ние калиевой соли :карбэтокси 1и клопентанона | U3 -бромпентилдиэтилмалонатом гладко протекает в апротонных биЪолярных растворителях, например, диметилсульфоксиде или диметилформамиде, в гомогенной среде за 1-3 ч при незначительном нагревании (50-бО С), Таким образом, удается значительно упростить процесс и избежать длительного нагревания и применения высоких температур. Продукт, полученный в результате .алкилирования, не требует дополнительной очистки, а в сыром виде может быть использован для проведения дальнейших стадий схемы.

Гидролизом триэфира JIl в кислоту Ui и Даль11ейшей этерификацией последней пЪлучают iS (R CH-j,, ) - 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклоneHTaHQH-1.

Целевой продукт - 2-/б-карбметокси (этокси) гексил/цикл опентен-2-он1 (у) получают также в одну стадию, минуя очистку промежуточных продуктов, действием двубромистой меди на раствор 5 в оригинальной смеси растворителей, таких как хлороформ и этилацетат, при температуре 19-20°С Выделяющийся в процессе бромирования -бромистый водород удаляют созданием в. системе невысокого разрежения (180-200 мм рт. ст.). При этом разрежении сохраняется постоянный объем реакционной смеси. .

Дегидробромирование продукта реакции частично происходит в процессе бромирования, а заканчивается при Нагревании (50-бО°С) в присутствии коллидина. Образующийся в незначительных количествах 2-/б -карбметокси (этокси) гексил/-5-бром-циклопен-. тен-2-OH-l (УЦ)) легко превращается целевой продукт при непродолжительном нагревании 50-6QP с в растворе уксусная кислота - ацетон в присутствии NaJ за счет реакции перегалогенирования-дегалогенирования. Целевой продукт достаточно индивидуален, что позволяет выделять его перегонкой в вакууме, минуя хроматографирование, что значительно упрощает процесс. Выходы достигают 60% на исходный насыщенный аналог.

2-(б карбометокси(этокси)

(гексил)-5-бром- . циклопентен-2-oH-l Способ получения 2-/б -карбметокси (этокси) гекеил/циклопентен-2-она-1 .показан на примере.

Стадия 1. Алкилйрование калиевой соли карбэтоксициклопентанона U) -бромпентилдиэтилмалонатом - получение 2-карбэтокси-2-(б -дикарбэтокси-гексил)циклопентанона.

а)К раствору 5,82 г (С,03 моль) калиевой соли карбэтоксициклопентанона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида при перемешивании в токе аргона и температуре 20°С добавляют 6,18 г (0,2 моль) W-бром-пентилдиэтилмалоната. Смесь нагревают до 50 С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, после чего охлаждают до температуры 20с, добавляют 50 мл воды и экстрагируют смесью эфир-гексан (1:1). Органические экстракты прогшвают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворители упаривают в вакууме, а остаток,

(8,6 г), содержащий по данным газожидкостного хроматографического анализа 90-93% 2-карбэтокси-2-(б-дикарбэтоксигексил)циклопентанона, без дополнительной очистки используют

для дальнейших химических превращений.

Индивидуальный 2-карбэтокси-2-(б-дикарбэтоксигексил)циклопента нон получают перегонкой в высоком

вакууме. Выход 5,6 г (71,8% теорет.), т. кип. 176-180°С/0,1 мм, ,4623t УФ:Хтс« 253 нм ( 6д 2 , 957) . ИК: 1735 см

б)К 260 г 96%-ной (1,34 моль) алиевой соли карбэтоксициклопенталона добавляют 350 мл диметилформамида (ДМФА), нагревают при перемешивании до и после растворения соли добавляют 316 г (1,02 моль) Ш -бромпентилдиэтилмалоната. Смесь

перемешивают при указанной температуре в течение одного часа, после охлаждения выпавший осадок бромида калия отфильтровывают и промывают небольшим количеством ДМФА. ДМФЛ от

гоняют в вакууме. Получают остаток в количестве 400 г, содержащий 7000% 2-карбэтокси-2-(б -дикарбэток сигексил)циклопентанона триэфира, ко торый без дополнительной очистки ис

пользуют для дальнейших преврал1ени 1.

Стадия J . Гидролиз 2-карбатокси-2-(6 -дикарбэтоксигексил)циклопентанона.

К полученному, как указано в примере 16, неочищенному 2-карбэтокси-2-(б -дикарбэтоксигексил)циклопентанону после отгонки растворителя прибавляют разбавленную серную кислоту (из 600 мл воды и 300 мл конц. ) и при интенсивном перемешивании кипятят с обратньом холодильником на масляной бане в течение 20 ч. Полученную смесь разделяют в делительной воронке, и кислотный слой экстрагируют бензолом ( мл Получают 900 мл бензольного раствора продуктов гидролиза, по данным хроматографии содержащих кислоту § и эфир i (R ).

С т а д и я ш . Этерификация продуктов гидролиза 2-карбэтокси-2-{б дикарбэтокси-гексил)циклопентанона получение 2-/б -карбметокси (этокси) гексил/циклопентанона.

К бензольному раствору продуктов гидролиза 2-карбэтокси-2- б -дикарбэтоксигексил) цикл опентан он а прибавляют 140 мл этилового спирта и 20 г катионита КУ-36 или др. (или 10 мл конц. серной кислоты). Смесь кипятят в течение 4-8 ч с одновременной азеотропной отгонкой водой. Реакционную смесь промывают 200 мл насыщенного раствора двухуглекислого натрия (в случае катализатора серной кислоты) , бензольный раствор сушат хлористым кальцием, фильтруют. Бензол отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Получают 126 г 2-(б -карбэтоксигексил)циклопентанона, содержащего 97% основного вещества, т. кип. 124135 0/0,1 мм рт. ст. Выход 51%, считая на UJ-бромпентилдиэтилмалонат, ,4575.

Из 116 г аналогичной неочищенной реакционной смеси продуктов гидролиза кипячением в смеси 50 мл метилового спирта и 150 мл бензола в присуствии 2 г п-толуолсульфокислоты (б ч получают 58 г (47% теорет., считая на UJ-бромпентилдиэтилмалонат) 2-(б -карбметоксигексил)циклопентанона. Т. кип. l07-120°C/0,3 мм, j 1,4619.

С т а д и я . Получение 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклопентаен-2-она-1.

Смесь 20 г (0,088 моль)2-(б -карбметоксигексил)циклопентанона и 40,32 .(0,18 моль) мелкораздробленной сухой двубромистой меди в 250 мл смеси хлороформ-этилацетат (1:1) перемешивают под вакуумом 200 мм рт. ст. .при . Полноту протекания реакции контролируют с помощью тонкоолойной хроматографии (силуфол, бензол-зфир 8:2, проявление ванилином). Реакцию считают законченной, когда полностью исчезает исходное соединение (,60). Продолжительность реакции 6 ч.

По окончании перемешивания белый осадок бромистой меди отфильтровывают, промывают на фильтре зфия ром. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия,-а затем водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме, а к ос татку добавляют 18,2 г (0,15 моль) коллидина и нагревают на водяной бане (60-70 С). Полноту протекания реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в указанных условиях (до полного исчезновения 5 пятна исходного соединения Rn 0,68).

Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, нейтрализу- .

0 ют 10%-ным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют эфиром, сушат безводным сульфатом натрия. Эфир упаривают под вакуумом, к остатку добавляют 60 мл ацетона, 30 мл ледяной уксусной кислоты и 16,8 г (0,11 моль) свежепрокаленного мелкораздробленного йодистого натрия и нагревают при перемешивании на водяной бане при температуре 60-70 С. Полноту протекания реакции контролируют с помощью

0 тонкослойной хроматографии в указанных условиях, используя в качестве свидетеля заведомый образец 2-(6 С -карбметоксигёксил)-5-бром-циклопентен-2-она-1 (,56), Реакцию заканчивают при полном исчезновении названного соединения.

Смесь охлаждают, разбавляют водой, ацетон упаривают под вакуумом, а водный 0 раствор экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, затем насы11|енным водным раствором бикарбоната натрия и

водой, сушат сульфатом натрия.

Эфирупаривают под вакуумом, а остаток растворяют в бянзоле и фильтруют через колонку с 100г Jf ст. активности. Бензол упаривают, а

остаток перегоняют в вакууме. Получают 12 г (60% теорет.) 2-(б-карбметоксигексил)циклопентен-2-она-1. Т. кип. 122-:1,23°С/0,1 мм. Бесцветное масло, застывающее при +2с. 5 хроматографически (ГЖХ, ТСХ) индивидуально. УФ: 228 , 5 нм (Е,д 3,311), ИК: 1735, 1705, 1616 сМ-. Литературные данные : 228 нм ( Ед.

4,00) Ш ; тах- ° ,° 1 0 С т а д и я 9 . 2-(б -Карбэтоксигексил)циклопентен-2-oH-l.

Получают из 2-(6 -карбэтоксигексил)циклопентанона согласно описанной методике для метоксипроизвод5 ного. Выход 46%,т.кип. 137-140с/2 . Формула изобретения 1. Способ получения 2-/б -карбме токси(этокси)гексил/циклопентен-2юна-1 алкилированием производного циклопентанонкарбоновой кислоты про изводным бромгептановой кислоты при повышенной температуре с последукхцим последовательным гидролизом полученного продукта/ этерификацией спиртом в присутствии кислого агента, бромированием и дегидробромированием, отличающи и о я тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода целевого/продукта и расширения сырьевой базы, в качестве производного циклопентанонкарбоновой кислоты используют калиевую соль карбэтоксициклопентанона, а в качестве производного бро гептановой кислоты применяют диэтиловый эфир Ш -бромпентнлмалоновой кислбты и процесс проводят в среде биполярного апротонного растворителя, образующийся продукт гидролизуют, декарбоксилируют разбйвленной серной-кислотой и этерифицируют дей ствием метанола или этанола в присутствии п-толуолсульфокислоты, катионита или серной кислоты, соответ ственно, полученный 2-/б -карбметок си(этокси)гексил/циклопентанон бромируют действием двубромистой меди в смеси хлороформ-этилацетат при 19-20 С, образующуюся смесь соответ ствующих моно- и дибромпроизводных непосредственно дегидробромируют нагреванцем в коллидине с последующей очисткой полученного продукта действием йодистого натрия в уксусной кислоте. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве биполярного апротонного растворителя используют диметилформамид или диметилсульфоксид. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс алкилироваиия ведут при 50-60С, 4.Способ по п. 1, отличающи и с я тем, что бромирование ведут при давлении 200-250 мм рт. ст. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.J.F.Bagn, T.Boglt, P.Deghenghil Prostaglandlns. I.Total Synthesis of 9 8, ISx-Dlhydroxyprost-13-enoiс acid, Tetr. Lett., 1966, 465. 2.Ch.J.SIh, R.G.Salomon and all., Stepeospecfftc Total Synthesis of Prostagl andi ns via Reaction ofo-Alkylcycopen tenones with Organocuprates, J.Am.Chem.Soc. 1975, 97, 857. 3.P.G.Gokhale, V.S.Dalavoy, A.S.C.Prakasa Rao, U.R.Nayak, S.Dev, A new simple synthe,sis of a prostanoid synthon. Synthesis, 1974, 718. 4.Ch.J.Sih, R.G.Salomon, P.Price. R.Sood, G.Peruzzott, Total Synthesis of Prostaglandtns, Hi , 11-Deoxyprostaglandfns, Tetr.Lett, 1972, 2435. 5.L.Novak, C.Szantay, Synthesis of a Prostanoid Intermediate, Synthesis, 1974, 353 (прототип).