Способ получения эфиров антибиотика ряда маридомицина Советский патент 1978 года по МПК C07H3/08 C07H15/20 

Соединения общей формулы 2 представляют собой группу антибиотиков

В-5050 (А, В, С, Б Е и F), где Б и

таблД.

RJ имеют значения, приведенные в Таблица 1

Ацилирование соединений общей формулы 2 проводят в среде органического растворителя при с использованием ангидридов и галоидангидридов карбоновых кислот, содержащих 2-7 атомов углерода. При этом в зависимости от условий ацилирования получают моноили диацильные соединения общей формулы 1 или же триацильные соединения тетрагидропроизводных общей формулы 1. Используя различие, в реакционной способности этерифицируемых гидроксильных групп, можно получать соединения общей формулы 1, которые содержат различные ацильные остатки при С 9, С 2 и С 13.

Строение полученных соединений доказывают с помощью элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектров.

Пример. Получение тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2. ,.

Раствор 40 г соединения общей формулы 2. в 400 мл этанола гидрируют над 12 г 10%-ного Pd/C до поглощения 2 моль водорода (7 час). Реакционную . смесь отфильтровывают от катализатора, упаривают, а остаток затирают в гексане. Получают 36,6 г тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2, -57°С (с 1,0, хлороформ).

II р и м е р 2. Получение пропионата соединения общей формулы 1

.jHsCO-, Т.., Н.

Раствор 120 вес.ч. соединения общей формулы 2 в 480 об.ч. пиридина обрабатывают при перемшиивании и охлаждении льдом 40 об.ч. пропионилхлорида. Смесь перемещива ют 20 мин при 0-5 С и оставляют на 2 час в холодильнике. Затем смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют дважды этилацетатом, органический слой промывают последовательно водой, 1%-нь м бикарбонатом натрия, водой, сушат и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в ацетоне и высаживают петролейным эфиром. Получаю 108 вес.ч. порошкообразного продукта, его перекристаллизовывают из смеси ацетона и н -гексана о13д -61,4 (с«1, хлороформ); -68,8° (с 1, этиловый спирт).

Аналогично получают соединения общей формулы 1 со значениями радикалов Rgf приведенными в табл.2.

Так же получают соединения общей 45 формулы 1 со значениями радикалов В, R , Rjj и Sj, приведенными в табл.3.

Таблица2

П р и м е р 3. Получение ацетата соединения общей формулы 1 {R н, ).

Раствор 5 вес,ч. соединения общей формулы 2 в ацетоне обрабатывают при перемешивании и охлаждений льдом 2об. уксусного ангидрида. Смесь выдерживают 17 час в холодильнике и выливают в раствор 500 об.ч. 3%-ного бикарбоната натрия и 300 об.ч. холодной воды. Доводят рН до 7,5, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают

производного соединения общей форму-(с 1,0 хлороформ)

лы 1 (8 Н, В, сукцинил) .,

А. краствору 0,5 вес.ч. соедине- Б. К раствору 0,9 вес.ч. -соединения общей формулы 2 в ацетоне добав-ния общей формулы 2 в пиридине при ляют при перемешивании 0,175 вес.ч.охлаждении льдом добавляют « вес.ч. ангидрида янтарной кислоты, смесь пе-янтарного ангидрида. Смесь выдерживают ремешивают 5 час при комнатной темпе- 6016 час при комнатной температуре, разратуре и упаривают в вакууме. Остатокбавляют ледяной водой и экстрагируют экстрагируют этилацетатом, экстрактэтилацетатом. Экстракт промывают вопромывают ВОДОЙ, высушивают, упариваютдои, высушивают и упаривают. Остаток и оставляют кристаллизоваться. Выпав-растворяют в смеси этилацетата с хлошие кристаллы отфильтровывают, промы- 65РоФормом (1:1) и высаживают из раствают этилацетатом и эфиром. Получают вора гексаном. Получают 0,704 вес.ч.

Таблица

водой, высушивают и упаривЕиот. Остаток растворяют в этилацетате и высаживают гексаном. Получают 4,5 вес.ч. порошкообразного продукта,л -92,2 (с- If хлороформ).

Так же, используя соответствующее ацилируювдее средство, получают соединения общей формулы 1, приведенные в табл.4.

Аналогично получают соединения общей формулы 2 со значениями радикалов В i Й, приведенными в табл.5.

Таблица 4

порошкообразного продукта,ЛЗ -81,7 (с 1, хлороформ).

Пример 5. Получение диацетилпроизводного соединения общей формулы 1 (К --Bj-CHjCO) .

К раствору 5 вес.ч. соединения общей формулы 2 в пиридине прикапывают при перемешивании 5 об.ч. уксусного ангидрида. Смесь вьщерживают 15 час и выливают в ледяную воду. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой, объединяют промывные воды с маточным раствором и экстрагируют этил

Кротонат н-Бутират

П р и м е р 6. Получение ацетилпропионилпроизводного соединения общей формулы 1 (K CHjCO, B zHsCO) .

К раствору 6,0 вес.ч. соединения общей формулы 1 (, B2 C2Hg.CO) -в пиридине прибавляют 1,5 об.ч.- уксусного ангидрида и смесь оставляют на 14 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают , промывают водой, объединяют маточный раствор с промывными водами и экстрагируют этилацетатом. Осадок присоединяют к экстракту, упаривают в вакууме, а остаток затирают в гексане. Получают 5,45 вес.ч. порошкообразного продукта, AJi -82,з(, хлороформ).

П р и м е р 7. Получение пропионил ацетилпроизводного соединения общей формулы 1 (B CjHgCO, RiCHgCO),

Указанное соединение получают аналогично примеру 6 из пропионилпроизводного соединения общей формулы 1

ацетатом. Экстракт промывают водой, 2 н. раствором бикарбоната натрия, водой, высушивают и упаривают. Ранее полученный осадок растворяют в хлористом метилене, высушивают и упаривают. Объединяют оба концентрата и перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с гексаном. Получают 4,65 вес.ч, продукта, т.пл. 127-132с, Л -84,9° (с « 1,0, хлороформ).

0 Аналогично получают соединения общей формулы 1 со значениями радикалов К, R, Rj и R, приведенными в табл.6

и 7.

15

Таблица 6

Cctjjj (с«1, хлороформ)

-92,0 -74,э

Таблица 7

. (R C2HjCO, ) и уксусного ангидрида, oL 7)-82,8° (с S 1, хлороформ).

Примере. Получение ацетилтетрагидропроизводногосоединения общей формулы 1 (, , )

К раствору 0,2 вес.ч. тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2 Б ацетоне прибавляют при О С 0,1 об.ч. уксусного ангидрида, смесь выдерживают 18 час при 0°С и выливают ее в ледяную воду. Доводят рН до 8,0 раствором бикарбоната и экстрагируют смесь . этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток затирают в гексане, получают 0,161 вес.ч. продукта в виде порошка, -68,2° (с« 1, этиловый спирт).

Аналогично получают пропионилтетрагидропроизводного соединения общей формулы 1 со следующими значениями радикалов: К.Н, , , Вз изо-С4НдСО, С 13-ОН, Сс.,2 (с 1, этиловый спирт).

П р и м е р 9. Получение дипропионилтетрагидропроизводного соединения общей формулы 1 .CR.CgHfCO, R ОН, С 13 OCOCgHj).

Раствор 5 вес.ч. тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2 в пиридине обрабатывают 2 об,ч. пропионилхлорида при . Смесь выдерживают 2 час, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, высушивают и упаривают. Остаток затирают в гексане, получают 3 вес.ч. продукта в виде порошка, l,di.J -53,5° (с 1, хлороформ)..

Аналогично получают ди- И-бутирилтетрагидропроизводное соединений общей формулы 1 (В. , Ед, ОН, С 13 ОСОСзН -н) , -52,90(с 1, хлороформ).

Пример 10. Получение; триацетилтетрагидропроивводного соединения общей формулы 1 (В В СН-СО, С 13 ОСОСН,) .121

К раствору 8 вес.ч, тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2 в пиридине прибавляют 15 об.ч, уксусного ангидрида и смесь оставляют на 15 час. Затем смесь выливают в ледяну воду экстрагируют этилацетатом, а экстракт обрабатывают обычным образом и упаривают. К остатку приливают смес хлористого метилена и гексана, получают 4,2 вес.ч. триацетата. Из маточника дополнительно выделяют 2,5 вес.ч проду та, т. пл. 110-113°С (разложение сСЗ-jj -76,3° (с -1, хлороформ) .

Аналогично синтезируют трипропионилтетрагидропроизводное соединения общей формулы 1 (, С 13 OCOC-gHj) ,tot3 -70,1 (, хлороформ) .

Формула изобретения

Способ получения эфиров антибиотика ряда маридомицина общей формулы 1

Шз СН,СШ ,,.j СНз KlO(9) VO

ОН

OR

(11)

снз W из ок..

03) /V / 7

оснз

где S - ацетил- или пропионилра- . дикал;

Н независимо друг от друга означают водород или ацилрадикал, содержащий 2-7 атомов углерода

ацетил-, проиионил- или изовалерилрадикал,

или их 10,ll,i2,13-тeтpaгидpoпpoизвoдныx, содержащих дополнительную гидроксильную группу при С 13, которая образуется в результате восстановительного раскрытия оксиранового -кольца, причем гидроксильная группа при С 13 может содержать ацильный радикал с 2-7 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2

СНз CHgCHO jj(j4) Шз

№3

где В и В, имеет указанные знйчения, .

или его 10,,13-тетрагидропроизводное, которое содержит дополнительную гидроксильную группу при С 13, подвергают ацилированию галоидангидридом или ангидридом карбоновых кислот, йодержащих 2-7 атомов углерода, в среде , растворителя о последующим вьаделением целевого продукта обычным способом. Приоритеты по признакам:

01.12.70 Способ получения эфиров 10,11,12,13-тетрагидропроизводных маридомицина общей формулы 1.