СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМЕРМИЦИНОВ Советский патент 1972 года по МПК C07D405/14 

Изобретение относится к по водных антибиотиков, облад свойствами. Предложен способ получен кумермицина общей формулы CHj О О где R - водород или метил; X - группа СпП2п-1 или CmH27n-i в кото рой п - целое число от 1 до 21, т - целое число от 2 до 21; RI и Ra - одинаковые или различные, воИг--.Й-..-.. - .п - - - Н 5 дород, циклогексил или радикал ( где Ra и R,i - одииаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, амипо, Ы,Ы-ди-(низший)-алкиламино, питро, циапо, низшие алкил, алкенил, алкипил, алкокси, окси, карбокси, карб-(низший)-алкокси, ацетокси, меркапто, тиоацетокси, низший алкилтио, или их соли, заключающийся во взаимодействии соединений общей формулы х С J4 О О СН V i IN гн -NH-yU ЛЛ {Г где R - водород или метил, а R2 и Rs - одинаковые или различные, водород или их солей, по крайней мере, с эквимолярным количеством ацилирующего агента общей формулы X-С-Z, где X - имеет вышеукаZ - галоид или группа занные значения, а О-С-X или О-С - (низший)-алкил, нанри////ОО мер с галоидангидридом кислоты, при температуре (-25) - ( + 150) С в протон-акцепторной сольвосистеме, например в пиридине или в смеси пиридина с инертным органическим растворителем, и обработке образовавшегося тетрагидропираннлового эфира общей формугде R и X имеют вышеуказанные значения, каталитичеекими количествами кислоты, например арилсульфокислоты или серной кислоты, в полярном растворителе, например в низшем спирте, при температуре выше 0° С, и выделении целевого продукта обычным способом. Пример 1. 3-Изобутирамидо-4-окси-8-метил-7- 3-0-(5-метил-2 - пирролилкарбопил)-новиосилокси -кумарин. NH-CO-CHC 50 г (39,11 ммолъ} 2,2-дитетрагидропиранилкумермицина А растворяют при перемешивании в 600 мл тетрагидрофурана при 25° С. К раствору добавляют 19,7 г (27,15 мл, 195,5 ммоль) триэтиламина и 24,7 г (26,05жл, 156,4 ммоль} изомасляного ангидрида при 25° С и перемешивании. Смесь нагревают 7- 8 час с обратным холодильником (65°С). сильно перемешиваемого скеллисольва-В. Белое вещество отфильтровывают, промывают скеллисольвом-В и сушат. Выход 72 г. Полученную имидную смесь растворяют в 1440 мл пиридина и перемешивают 24-36 час при 55-60° С. Пиридин упаривают в вакууме до объема примерно 200-300 мл, вливают в 3000 мл сильно перемешиваемой ледяной воды и 6 н. соляной кислотой доводят рН до 1,5. После перемешивания в течение 30-45 мин осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 65-70 г. Сырую амидную смесь растворяют при перемешивании в 1400-1500 мл метанола и к раствору добавляют 150 мл ацетона. Добавляют 14,0 г моногидрата га-толуолсульфокислоты и перемешивают 48 час при 25° С. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме примерно до /3-Va объема. Концентрат вливают в 3000 мл воды, сильно перемешивая, и через 30-45 мин отделяют осадок, промывают водой и сушат. Выход 35 г. Это вещество растворяют в 1500 мл горячего этилацетата, фильтруют для удаления нерастворимого остатка и экстрагируют сначала 1000 мл и затем 2x500 мл 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатная фракция содержит целевой продукт. После сушки фракции над безводным сульфатом натрия, упаривания примерно до 300-350 мл и с|)ракционированного осаждения с помощью скеллисольва-В получают 4,5-5,0 г белого кристаллического продукта, т. пл. 173-175°С (с разложением). Активность 450 ед. (). Пайдено, %: С 60,15; Н 6,31; N 4,80. С28Пз4О1оМ2. Вычислено, %: С 60,20; П 6,14; N 5,01. Пример 2. 3- (3,3-Диметилбутирамидо) -4окси-8-метил-7- 3-0-(5-метил-2 - пирролилкарбонил)-новиосилокси -ку марин. Раствор 10,81 мл (10,53 г, 78,2 ммоль} 3,3диметилбутирилхлорида в 45 мл тетрагидрофурана при 25° С медленно по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 25,0 г (19,56 ммоль} 2,2-дитетрагндропиранилкумермицина AI в 500 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 94 час при 25° С, вливают при перемешивании в 2,5 л ледяной воды, доводят рП до 1,5, используя 6 н. НС1, и перемешивают 1 час. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и вновь растворяют в 750 мл пиридина, перемешивая при 55-60° С в течение 24 час. Реакционную смесь сгущают в вакууме до сиропообразного состояния, суспендируют несколько раз в ацетоне и вновь концентрируют в вакууме до сиропообразного состояния. Вещество вновь растворяют в 300 мл ацетона и 1000 мл метанола, добавляют 6,0 г га-толуолсульфокислоты и перемещивают 24 час при 25° С. Реакциоиную смесь фильтруют, маточник упаривают в вакууме до V.3 объема и вливают в 2500 мл сильно перемешиваемой воды. Перемешав 45 мин.

Выход 17,2 г. Вещество раетворяют в 400 мл горячего этилацетата и фильтруют для удаления нерастворившегося остатка. Этилацетатный раствор экстрагируют 4X500 мл 5%-ным водным раствором NaHCOa. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упарнвают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 60 мл хлороформа и фракционированно осаждают н-гексаном, получая 6 твердых фракций. Предпоследнюю и последнюю фракции растворяют в 200 мл метанола с 500 мг п-толуолсульфокпслоты и перемешиват 24 час при 25° С. Затем раствор влпвают в 700 мл перемешиваемой воды, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. ВЕЯХОД 2,0 г. Вещество растворяют в 40 л-гл хлороформа и фракциопированно осаждают н-гексаном, получая 4 фракции. Последняя фракция содержит 1,15 г целевого продукта, активность 950-1100 ед. (BL-C3).

Найдено, %: С 61,50; Н 6,62; N 4,83.,

СзоНз8О оМ2.

Вычислено, %: С 61,42; Н 6,53; N 4,77.

Пример 3. 3-(3-Метил-2-бутенамидо)-4окси-8-метил-7- 3-О-(5-метил-2 - пирролилкарбонил)-новиосилокси-ку марин.

Раствор 4,64 г (39,12 ммоль) 3,3-диметилакрилоилхлорида в 50 мл тетрагидрофурана прикапывают при 25° С к перемешиваемому раствору 25,0 г (19,56 ммоль 2,2-дитетрагидропиранилкумермицина AI в 500 мл пиридина. Затем реакционную смесь нагревают I час при 115° С с обратным холодильником. После охлаждения прп комнатной температуре в течение 30-45 мин реакционную смесь вливают в 2,5 л перемешиваемой ледяной воды, рН доводят до 1,5 добавлением 6 и. НС1 и перемешивают 1 час. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и вновь растворяют в 800 мл пиридина. Перемешав 25 чо.с при 50-60° С, упаривают в вакууме до /з объема, суспендируют в вакууме досуха. Полученный сироп вповь растворяют в 600 мл ацетона и 1400 мл метанола, добавляют 7 е га-толуолсульфокислоты и перемешивают 72 час прп 25° С. Затем раствор концентрируют в вакууме до 1/2 объема и выливают в 2500 мл перемешиваемой воды. Перемешав 30 мин, вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат, вновь растворяют в 500 мл горячего этилацетата и фильтруют для удаления нерастворимого остатка. Этилацетатный раствор экстрагируют 5Х Х500жл 5%-ным водным раствором 1 аНСОз, сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме досуха, остаток растворяют в 200 мл горячего этилацетата, фильтруют для удаления нераствори.мого осадка и проводят фракционированное осаждение н-гексаном, получая пять фракций. Третья фракция (780 мг) содержит целевой продукт.

Найдено, %: С 61,27; Н 6,36; N 4,56

C2:H340,oN2.

Вычислено, %: С 61,04; Н 6,01; N 4,91.

Пример 4. 3-(2-Бутенамидо)-4-окси-8-метил-7- 3-0 - (5-метил-2-пирролнлкарбонил)-новиосилокси -кумарин.

Раствор 6,55 г (62,6 ммоль} кротонилхлорида в 50 мл тетрагидрофурана при 25° С добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 20,0 г (15,65 млюль) дитетрагидропирапилкумермицина А в 400 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 70 час при 25° С, концентрируют в вакууме приблизительно до

/3 первоначального объема, вливают в 2000 ил перемешиваемой ледяной воды и доводят рН до 1,5, добавляя 6 н. НС1. Смесь перемешивают 1 час, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. 28,0 г полученного продукта

растворяют в 560 мл пиридина, перемешивают 24 час при 50-60° С, упаривают в вакууме до получения густого спропа, который суспендируют с ацетоном и выпаривают несколько раз досуха. Остаток вновь растворяют в 250мл

ацетона и 1000 мл метанола, добавляют 5,6 г (20%) п-толуолсульфокислоты и перемешивают 24 час при 25° С. Раствор концентрируют в вакууме до /2 объема и фильтруют, вливая в 2000 мл перемешиваемой воды. Перемешав

1 час, осадок отделяют, промывают водой и сушат. Выход 15,7 г. Вещество вновь растворяют в 500 мл горячего этилацетата, экстрагируют 4x500 мл 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор

сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме досуха и вновь растворяют в 100 мл горячего хлороформа. Раствор фильтруют и проводят фракциопировапное осаждение с помощью скеллпсольва-В. Получают четыре фракции. Целевой продукт (526 мг) находится в третьей фракции.

Найдено, %: С 60,64; Н 5,92; N 4,80. CasHssOioNs.

Вычислено, %: С 60,42; Н 5,80; N 5,03. Активность 730 ед. (BL-C3). Пример 5. Аналогично примеру 4, используя различные ацилирующие средства, получают соединения формулы I, где , перечисленные в таблице.

Продолжение

Пример 6. Бискарбобензоксимид кумермицина С)н

60 г (0,053 моль) мононатриевой соли кумермицина AI растворяют в 1250 мл тетрагидрофурана при небольшом нагревании. К раствору густого желто-золотистого цвета после охлаждения до 25° С осторожно при сильном перемешивании добавляют 44,6 мл триэтиламина. Смесь моментально превращается в гель.

36 мл бензилхлорформиата, разбавленных до 250 мл тетрагидрофураном, добавляют при 25° С по каплям в течение 30 мин к сильно перемешиваемому раствору геля.

Через 1 час гель исчезает и появляется осадок хлоргидрата триэтиламина. Желтый раствор перемешивают 24 час при 25 С, отделяют хлоргидрат триэтиламина и концентрируют в вакууме примерно до 1/10 первоначального объема. Светлый желто-оранжевый раствор вливают в 3000 мл скеллисольва-В при сильном перемешивании. Сразу ж образуется светло-кремовый осадок. После перемешивания в течение 1 час при 25° С его отфильтровывают, промывают 4x100 мл н-гексаном и сушат. Получают 77,4 г бискарбобензоксимида кумермицина АЬ т. пл. 145-150° С (с разложением при 190-200°С). Вероятно вещество загрязнено небольшими количествами трии тетразамещенных карбобензоксинродуктов, так как возможно карбобензоксилирование одной или обеих гидроксильных групп кумариновых половин кумермицина АЬ О HN-7| О Л ОН со GH. I СН,

дующих реакциях и либо удаляются, либо вновь превращаются в искомый продукт в ходе реакции.

Активность на Staph. aureus 2,5-5,0 мкг1мг.

Пример 7. 3-Карбобензоксамидо-4-окси-8метил-7- 3-0-(5-метил-2 - пирролилкарбонил)повиосилокси -ку марин.

.АКН-С-0-СН2- ОН О

С«н сн,

75 г полученного бискарбобензоксимида кумермицина AI растворяют в 1200 мл пиридина при 25° С и полученный светло-оранжевый раствор нагревают при помешивании до 50-55° С в течение, по крайней мере, 24 час.

Полученный оранжево-коричневый раствор концентрируют в вакууме примерно до i/s его первоначального объема и вливают в 3000 мл ледяной воды при энергичном перемешивании. Доводят рП до 1-2 добавлением 6 н. НС1 и перемешивают 1 час. Выделяют 57,9 г кристяллического вещества. I О ЧНз N /VA НО Y oCHj I . СО ОН I СН.г

11 Карбобензоксамидное производное растворяется в хлороформе, тогда как побочные продукты нерастворимы в нем. Все полученное вещество экстрагируют в аппарате Сокслета. При выпаривании хлороформных экстрактов получают 15 г растворимого в хлороформе вещества. Этот остаток вновь растворяют в небольшом количестве хлороформа и экстрагируют 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Хлороформный раствор сушат над безводным сульфатом натрия н фракционируют, добавляя все большие количества скеллисольва-В. Получают 3-карбобензоксимидо-4-окси-8-метил-7- 3-0-(5-метнл - 2-пирролилкарбонил) - новиосилокси -кумарин, размягчение при 110° С, желатинизация при 125° С, плавление с бурным выделением газа при 155-160° С. Найдено, %: С 61,14; Н 5,65; N 4,83. Сз2Нз4ОпМ2. Вычислено, %: С 61,73; Н 5,51; N 4,50. Пример 8. 2-Амино-4-окси-8-метил-7- 3-0(5-метил-2-пирролилкарбонил) - новиосилокси -кумарин. 1,8 г (2,9 моль} З-карбобензоксамидо-4-окси-8-метил-7- 3-0-(5-метил-2 - пирролилкарбонил)-новиосилокси -кумарина растворяют в 150 мл ледяной уксусной кислоты, к раствору добавляют 500 мл платинового катализатора (из окиси платины) и гидрируют 24 час при комнатной температуре и помешивании. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота, раствор упаривают в вакууме, к остатку добавляют 20 мл ацетона и вновь упарива HN-, .NH-c V-c-i H .

Ill, Sln.i ОВз

и

12

сн,

о о снз

х ч

Т ГСН5

) ЛЛ

,0.9-; ос«

нС к ют досуха. Операцию повторяют еще четыре раза. Полученный остаток сушат в вакууме над гидроокисью натрия и получают 1,0 г светлого желто-золотистого вещества, т. пл. 196-200° С. Найдено, %: С 58,39; Н 6,02; N 5,70. C24H28NO9. Вычислено, %: С 59,01; Н 5,79; N 5,74. Для молекулы, содержащей 1/2 моль кристаллизационной воды, вычислено; %: С 57,94; Н 5,88; N 5,63. Предмет изобретения Способ получения производных кумермицинов общей формулы где R - водород или метил, а X - группа CnHan-ix или CmH2m-i, где и - целое число от 1 до 21, т-целое число от 2 до 21, Ri и R2 - одинаковые или различные, водород. циклогексил или радикал где Rs или R4 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, амино, N,Nди-(низший)-алкиламино, нитро, циано, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алкокси, окси, карбокси, карб-(низший)-алкокси, ацетокси, меркапто, тиоацетокси, низший алкилтио, или их соли, отличающийся, тем, что соединение общей формулы

где R - водород или метил, а R2 и Кз - одинаковые или различные, водород или радикал

X)

или их смеси подвергают действию, по крайней мере, эквимолярного количества ацилирующего агента общей формулы

//

X-С-Z, где X - имеет вышеуказанное значение, а Z - галоген или групна -О-С-X

//

или -о-С-(низший)-алкил при температуре (-25) - ( + 150)° С в протон-акцепторной ольвосистеме, например, в пиридине или в

пиридине в комбинации с инертным органическим растворителем, и образовавшийся тетрагидропираниловый эфир обш,ей формулы

TiH-C-X

о он о

//

где R и X имеют вышеуказанные значения, подвергают действию каталитических количеств кислоты в полярном растворителе при температуре выше 0°С с выделением целевого продукта известными приемами.