ВСЕСОНЭЗНАЯПн iLil, Ш}-} [XB'i'iiJCnAS,БИБЛИОТЕКА Советский патент 1971 года по МПК C07C237/26 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА а-6-ДЕЗОКСИ-5ОКСИТЕТРАЦИ КЛИНА

Известен способ получения хлоргидрата к6-дезокси-5-окситетрациклина путем иревращения сульфосалицилата последнего в амфотерный антибиотик и последующего обычного перевода в хлоргидрат. Выход чистого продута --10%.

С целью повышения выхода и качества этого цеиного антибиотика, предложен способ, заключающийся в том, что загрязненный иримесЯМ1И сульфосалицилат а-6-дезокси-5-окситетрациклииа иерекристаллизовывают из безводиого метанольного раствора хлористого водорода, иерекристаллизованную соль растворяют в безводном этанольном растворе хлористого водорода, содержащем по меньщей мере около 12 моль хлористого водорода па 1 моль растворенного соединения тетрациклина, ирибавляют в указаниый этанольный раствор воды до 11 (лучше до 4-10) об. % и отделяют выпавший хлоргидрат известным способом. Перекристаллизацию из мета1иольного раствора, который может содержать около 4% хлористого водорода, предпочтительно осуществляют путем введения в этот раствор около объема воды и не менее 0,5 люль сульфосалициловой кислоты на 1 моль растворенного дезокситетрациклина. Если исходный сульфосальцит содержит примесь 5а, 6-ангидроокситетрациклпна, то метапольи желательно кинятить 30-60 мин i холодильником.

Необходимое содержание хлористого водорода и воды в этаполыюм растворе 15ещоства может быть достигнуто путем iipnOaBaLMinH в него прнмерно 0,125-0,75 M.I копненгриро ванной соляной кислоты на каждый грамм а-6-дезокси-5-окс II тетрациклин а.

Выход получаемого хлоргидрага ,.

Пример 1, 7,2 сырого cy,ibijioca.iiuj,ii.4aта а-б-дезокси-Б-окситеграцик.чина, иыде;ич1 ного после обессеривания (ьдезокси- .З-бензилмеркаитоокситетрациклпиа на никелевом

катал 1заторе Ренея. растворяют в 45,42 ,.г метанольного раствора хлористого недород,, полученного растворением 5,92 AV 1IC1 и 75,7 л л етанола. Смесь кипятят с oGjuirubiM холодильником и для завернкмшя pacriiO|Hiiiin

прибавляют иорциями :iio 7,57 л Mcraiio.ibiiiiiri раствор хлористого водорода, иногда до 75,7 л. Прибавляют 300 г активированного угля, 600 г диатомитовой земли, как агента фильтрования, перемешивают 15 .IIUH и фильтруют горячую смесь. Осадок промывают 7,57 л горячего метанольпого раствора хлористого Водорода, к фильтрату и иромывиому раствору ири 45-50° С ирибавляют половину объема воды, содержащей 2,9 кг сульфосалициловой кислоты, перемешивают 1 час при 50° С, охлаждают до 20° С и гранулируют в течение 2 час. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и иромывают 18,92 л смеси из 2 ч. метанола и 1 ч. воды, а затем ацетоном, получают 6,2 кг сульфосалидилата а-6-дезокси-5-окситетрациклина, 1 сн 217 при 349 ммк. Количественная хроматография показала, что степеиь чистоты составляет больше 95%. 6,2 кг перекристаллизованного сульфосалицилата растворяют в в 31,4 л раствора, полученного насыщением 45,4 л безводного этанола 6,56 кг хлористого водорода нри 50-55° С. Прибавляют 340 г активированного угля и иеремещивают 15 мин. Затем смесь фильтруют в горячем состоянии и отжатый осадок промывают 7,57 л этанольного раствора хлористого водорода. При 50-55° С прибавляют 1580 мл 12 N водной соляной кислоты, вносят в раствор зародыш кристаллизации и гранулируют при 50-55° С в течение 3 час. После этого за 3 час медленно охлаждают до 35° С, а затем - до 20° С и гранулируют в течение еще 4 час. Довольно плотные кристаллы отфильтровывают и последовательно промывают 3,785 л холодного этанольного раствора хлористого водорода, 7,57 л безводного этанола и 7,57 л ацетона. После сушки в вакууме при 40° С получают 3,44 кг хлоргидрата а-6-дезокси-5-окситетрациклина. Маточный раствор и промывную жидкость объединяют и нрибавляют равный объем восодержащей 1,6 кг сульфосалициловой J т кислоты. Смесь гранулируют при 20-25°С в течение 4 час, фильтруют и иромывают смесью из 1 ч. этанола и 1 ч. воды с последующим промыванием ацетоном, выделяют 1,31 кг сульфосалицилата а-6-дезокси-5 - окситетрациклина, подаваемого на рециркуляцию. Пример 2. Смесь иЗ; 25,0 кг сырого сульфосалицилата а-6-дезокси-5-окситетрациклина (Е 150) выделенного иосле гидрирования на двухвалентном палладнн (И) а-хлор-6-дезокси-6-днметил-6-метиленокснтетрацикл1ина, и 100 мл раствора 33 г газообразного хлористого водорода в 400 мл метанола кипятят с обратным холодильником на водяной бане. За 10 мин соль растворяется. Затем раствор кипятят с обратным холодильником еще 1 час, обрабатывают смесь активированным углем и фильтруют через диатомнтовую землю, промывая осадок 50 .-ил раствора ПС1 в метаноле. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и нагревают до 50° С, прибавляя 10,0 г сульфосалицнловой кислоты, а затем 75 мл воды. Пемедленно начинается кристаллизация. Смесь перемешивают 2 час нри 25° С. После фильтрования кристаллы тщательно промывают смесью метанола с водой (33% воды), а затем - ацетоном и эфиром, получая 16,1 г (выход 64,4%) светло-желтых крнсталлов циклина, EI 210. Маточный раствор, как показывает хроматограмма на бумаге, содержит значительное количество р-изомера и аио-окситетрациклнна. При идентичном опыте, отличающемся тем, что вместо 75 мл берут 37,5 мл воды, получают 16,3 г (65,2%) перекристаллизованного материала, Е 209. 16,0 г «ерекристаллиз.ованного сульфосаЛИцилата (Е 210) нагревают с 72 мл раствора, полученного из 66 г ПС1 и 400 мл этанола, до растворения соли. Полученный мутноватый раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомитовую землю и иромывают осадок 16 мл горячего раствора ПС1 в этаиоле. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, нагревают до 65° С, неремешивают и прибавляют 4 мл концентрпрованной соляной кислоты. В смесь вносят зародыш кристаллизации, оставляют кристаллизоваться при перемешивапии в течение 4,5 час чти 65-68° С. Затем смесь медленно охлаждают, продолжая крпсталлизацию еще в течение 2 час. После фильтрации кристаллы тщательно промывают этанолом и эфиром, получают 8,49 г (73%) .хлоргидрата а-6-дезокси-5-окситетрациклпна (Е 298) в виде желтых кристаллов, содержащих 2% или меньше р-изомера (бумажная хроматография). Хлоргидрат иолиостью растворяется в .воде пр.и концентрации 20 мг1мл. К объединенному маточному раствору и промывной жидкости после кристаллизации ,,„ , ,. прибавляют равный ооъем водьг, а затем 4,0 г сульфосалициловой кислоты. Кристаллизация начинается быстро. Смесь неремещивают в течение ночи, затем фильтруют и промывают кристаллы смесью (1:1) этанола с водой, затем - ацетоном и эфиром. Получают 2,88 г (67%) (91%-ное общее выделение кристаллического материала) светло-желтых кристаллов, состоящих в основном из сульфосалицилата сс-6-дезокси-5-окситетрациклина с иекотоРым количеством р-изомера и ано-примесей. Маточный раствор, сильно обогащенный ризомером, отбрасывают. П р и мер 3. 9,2 г сырого сульфосалицилата а-6-дезокси-5-окситетрациклина, загрязненного солями никеля, растворяют в 64 мл горячего метанольного раствора НС1 (99 г безводного НС1 в 1200 мл метанола). Раетвор фильтруют в горячем состоянии, употребляя для промывания дополнительно 10 мл горячего раствора ПС1 в метаноле, выдерживают при 50° С, добавляя 7,2 г днгидрата сульфосалициловой кислоты |И затем 22 мл воды. В смесь вносят зародыш кристаллизации и оставляют нри перемешивании на ночь нри комнатной температуре. Выход высококачественного сульфосалицилата а-6-дезокси-5-окситетрациклина составляет 6,6 г. этанола с хлористым водородом (33 г газообразного НС1 в 200 мл этанола 2В). Раствор нагревают 1нри|близительно до 60° С, обрабатывают 0,38 г активированного древесного угля и затем фильтруют через диатомитовую землю. Осадок нромывают 13,5 мл горячего раствора хлористого водорода в этаноле. Объединенный фильтрат и иромывную жидкость нагревают до 60°С и прибавляют 4,3 мл концентрированной соляной кислоты. Источник нагрева удаляют, вносят в смесь зародыш кристаллнзации и перемешивают. Через 45 мин смесь 1агревают до 60° С, а затем оставляют кристаллизоваться в течение ночи ири 20° С. После фильтрования кристаллы тщательно промывают этанольным раствором хлористого водорода (33 г газообразного НС1 в 400 мл этанола 2В), затем эфиром и сушат на воздухе. Получают 7,98 г (75,7%) хлоргидрата а-6дезокси-5-окситетрациклина, j291. Превращение в хлоргидрат можно осуществить другим путем. Для этого 5,0 г иерекристаллизованного сульфосалицилата сс-6-дезокситетрациклйна растворяют при нагревании в 23,5 мл безводного раствора хлористого водорода в этаноле, содержащего 8 г хлористого водорода в 100 мл, прибавляют активированный уголь, фильтруют раствор и промывают осадок 5 мл этанольного раствора хлористого водорода. К объединенным фильтрату и промывной жидкости прибавляют 3,75 мл «онцентр:Ированной соляной кислоты, охлаждают смесь при перемешивании и фильтруют для выделения хлоргидрата. Предмет изобретения 1. Сиособ получеиия хлоргидрата а-6-дезокси-5-окситетрациклина из сульфосалицилата а-6-дезокси-5-окситетрациклина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты продукта, загрязненный сульфосалицилат а-6-дезокси-5-окситетрациклина перекристаллизовывают из безводного метанольного раствора хлористого водорода, полученную иерекристаллизоваимую сульфосалицилатиую соль растворяют в безводном этанольном растворе хлористого водорода нри содержании последнего не менее 12 моль на 1 моль раствореппого соединения тетрациклина с последующим добавлением в указанный этанольпый раствор воды до II об. /о и отделением выдавшего хлоргидрата известным способом. 2.Способ ПО п. 1, отличающийся тем, что перекристаллизацию из метаиольиого раствора хлористого водорода осуществляют путем ирибавлеиия в него около объема воды и не менее 0,5 моль сульфосалициловой кислоты на 1 люль растворенного а-6-дезокси-5окситетрациклииа. 3.Сиособ по н. 2, отличающийся тем, что безводный раствор хлористого водорода в метаноле содержит около 4% хлористого водорода. 4.Способ по П. 2, отличающийся тем, что метанольный раствор сульфосалицилатной соли, содержащей примесь 5а, 6-апгидроокситетрациклииа, кипятят с обратным холодильпиком 30-60 мин. 5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, с целью создания оптимальной концентрации хлористого водорода и воды в этаиольном растворе сульфосалицплатной соли, в последипй прибавляют 0,125-0,75 мл конце1 трпрованной соляной кислоты па каждый грамм а-дезокси-5-окситетрациклипа.